ESC 2020: Nova droga para o tratamento da cardiomiopatia hipertrófica

A cardiomiopatia hipertrófica (CMH) é uma doença de cunho genético que promove uma hipertrofia ventricular desproporcional, levando ao risco de arritmias fatais e não fatais, obstrução do trato de saída do ventrículo esquerdo, prejuízo no enchimento diastólico do VE e culminando na insuficiência cardíaca e morte.

O tratamento hoje vigente para esta doença foca em aliviar os sintomas obstrutivos através dos betabloqueadores e bloqueadores dos canais de cálcio e na prevenção secundária da morte súbita com cardiodesfibriladores implantáveis. Entretanto, muitas das vezes o tratamento não atinge resultados satisfatórios ou mesmo leva a efeitos colaterais indesejáveis.

Para os pacientes refratários existe a opção de miectomia cirúrgica e a alcoolização septal, ambos são procedimentos invasivos, sujeitos a diversas complicações e que necessitam de centros especializados para sua realização.

O mavacamten foi uma droga criada para agir na fisiopatologia da doença, atracando diretamente a fonte do problema sem a necessidade de intervenções cirúrgicas com o objetivo de ser um tratamento mais democrático. A função dessa pequena molécula é inibir a miosina ATPase, reduzindo as pontes cruzadas entre actina e miosina no músculo cardíaco. Sendo assim, há uma redução da contratilidade, promovendo uma melhor resposta energética no miocárdio.

A droga já foi testada em estudos pré-clínicos, demostrando segurança e redução dos sintomas obstrutivos, além de melhora nas pressões de enchimento ventricular esquerdo. O estudo de fase 3 do medicamento foi apresentado hoje, dia 29, durante o congresso virtual da European Society of Cardiology (ESC 2020).

Tratamento da cardiomiopatia hipertrófica

O EXPLORER-HCM foi um estudo de fase 3, duplo cego, randomizado, multicêntrico. Os critérios de inclusão foram:

• Pacientes maiores de 18 anos com CMH;
• Gradiente máximo de VE-AE de pelo menos 50 mmHg em repouso, após manobra de Valsalva ou após exercício físico;
• Fração de ejeção do VE de pelo menos 55% ou mais;
• Classe funcional da NYHA II-III.

Os pacientes foram submetidos a um teste cardioespirométrico para segurança.

Os critérios de exclusão foram:

• História de síncope ou taquicardia ventricular sustentada após exercício nos últimos seis meses;
• FA paroxística ou persistente no ECG de seleção;
• Intervalo QT corrigido maior que 500 ms;
• FA persistente ou permanente, sem anticoagulação por quatro semanas ou controle inadequado da FC nos últimos 6 meses.

A terapia com betabloqueadores ou bloqueadores da canais de cálcio foi mantida. Os esquemas terapêuticos foram ministrados na semana oito e 14, nas doses de 2,5, 5, 10 ou 15 mg com o objetivo de reduzir a o gradiente da obstrução do trato de saída do VE para pelo menos 30 mmHg ou atingir concentrações plasmáticas de mavacamten entre 350 ng/mL e 700 ng/mL.

O seguimento foi de 30 semanas, com visitas a cada duas a quatro semanas. Tanto o ecocardiograma, quanto o teste cardiopulmonar foram executados no fim das 30 semanas.

O desfecho primário foi um composto de um aumento de 1,5 mL/kg por min ou mais no pVO2 e pelo menos a redução nível de classe da NYHA; ou um aumento de 3 mL/kg por min ou mais no pVO2 e a manutenção da classe funcional NYHA. O desfecho secundário foi a melhora do gradiente da obstrução do trato de saída do VE, do pVO2, da proporção de mudança da classe funcional de NYHA e da qualidade de vida medida por questionários específicos.

 

Resultados

No total, 251 pacientes foram randomizados (123 no grupo do mavacamten e 128 no grupo placebo), a maioria do sexo feminino. O desfecho primário ocorreu em 45 (37%) pacientes do grupo do mavacamten contra 22 (17%) do grupo placebo (uma diferença de 19,4%, 95% IC 8,7 a 30,1; p=0·0005).

Os pacientes do grupo do mavacamten tiveram uma redução expressiva da obstrução do trato de saído do VE pós exercício (–36 mm Hg, 95% IC –43,2 a –28,1; p<0·0001), um aumento significativo no pVO2 (1·4 mL/kg por min, 0,6 a 2,1; p=0·0006) e uma melhora significativa na qualidade de vida. A proporção de pacientes que melhoraram a classe funcional foi 34% maior no grupo do mavacamten.

A segurança e a tolerabilidade da droga foram semelhantes ao placebo. Oito pacientes evoluíram com disfunção ventricular esquerda (FE <50%) recuperando a função após suspensão da droga. Houve um caso de morte súbita no grupo placebo.

Considerações finais

1. O EXPLORER-HCM mostrou que o mavacamten é eficaz e seguro de forma substancial com significância estatística nos dois desfechos. Houve grande melhora a obstrução da saída do VE e da classe funcional dos pacientes.
2. Novos estudos serão necessários para avaliar a eficácia a longo prazo e em relação a desfechos de mortalidade, incluindo a morte súbita.
3. O mavacamten provou ser uma droga eficaz para o tratamento CMH atuando diretamente na fisiopatologia da doença e por vezes evitando ou adianto procedimentos cirúrgicos ou invasivos.

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Referência bibliográfica:

• Olivotto I, et al. Mavacamten for treatment of symptomatic obstructive hypertrophic cardiomyopathy (EXPLORER-HCM): a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial. The Lancet. August 29, 2020 DOI: https://doi.org/10.1016/S0140-6736(20)31792-X