Trastuzumabe rezetecana amplia SLP no HER2-low, mas faltam dados sobre ADCs atuais

O conceito de câncer de mama HER2-low mudou a prática nos últimos anos. Tumores classificados como IHC 1+ ou IHC 2+/ISH-negativo não apresentam a amplificação clássica de HER2, mas podem expressar proteína suficiente para que conjugados anticorpo-droga levem um agente citotóxico até a célula tumoral. Nesse cenário, o trastuzumabe rezetecana, também chamado SHR-A1811, é um conjugado anticorpo-droga dirigido ao HER2, cujo anticorpo está ligado, por um conector clivável, a um inibidor da topoisomerase I derivado do exatecano. O fármaco foi desenvolvido com razão droga-anticorpo de 6 e capacidade de efeito bystander, isto é, o payload liberado pode atingir também células vizinhas com menor expressão de HER2. Isso ajuda a explicar por que um ADC pode funcionar mesmo quando o tumor não é HER2-positivo pelos critérios tradicionais.

Nesse contexto, o HORIZON-Breast06, publicado online em 23 de outubro de 2026 no JAMA, teve como objetivo comparar o trastuzumabe rezetecana com a quimioterapia escolhida pelo médico em mulheres com câncer de mama avançado HER2-low. O foco principal foi uma população que havia recebido, no máximo, uma linha prévia de quimioterapia para doença metastática, incluindo muitas pacientes ainda sem quimioterapia nesse cenário.

 

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Como o HORIZON-Breast06 foi conduzido

Foi um estudo fase 3, randomizado, aberto e multicêntrico, realizado em 73 hospitais na China. Foram incluídas 551 mulheres de 18 a 75 anos com doença localmente recorrente irressecável ou metastática e HER2-low confirmado centralmente em tecido obtido na fase recorrente ou metastática. A definição foi IHC 1+ ou IHC 2+/ISH-negativo. Para pacientes com doença com receptor hormonal positivo, era necessário que já tivesse ocorrido progressão durante o tratamento endócrino.

As participantes foram randomizadas na proporção de 1:1 para trastuzumabe rezetecana 6,4 mg/kg por via intravenosa a cada três semanas ou quimioterapia escolhida pelo médico. No braço controle, 63,5% receberam taxano, 28,8% eribulina, 5,5% capecitabina e 2,2% gemcitabina. Metástases ativas no sistema nervoso central, uso prévio de terapia anti-HER2, exposição prévia a ADC com derivado de exatecano e história de doença pulmonar intersticial foram critérios de exclusão.

A população era clinicamente relevante: 73% tinham doença com receptor hormonal positivo, 27% com receptor hormonal negativo, cerca de 78% apresentavam metástases viscerais e aproximadamente 54% tinham metástases hepáticas. Entre as pacientes com receptor hormonal positivo, a maioria já havia recebido inibidor de CDK4/6. Cerca de 81,5% ainda não haviam recebido quimioterapia para doença metastática. O desfecho primário foi a sobrevida livre de progressão, avaliada por revisão central independente e cega, tanto nas pacientes sem quimioterapia metastática prévia quanto na população total.

O ganho de sobrevida livre de progressão foi grande

Entre as pacientes sem quimioterapia prévia para doença metastática, a mediana de sobrevida livre de progressão foi de 16,6 meses com trastuzumabe rezetecana e de 6,8 meses com quimioterapia. O hazard ratio foi de 0,25, com IC95% de 0,19 a 0,33 e p<0,001. Em termos simples, houve redução relativa de 75% no risco de progressão ou morte durante o período analisado.

Na população total, o resultado foi muito semelhante: 16,4 versus 6,8 meses, com HR 0,27, IC95% de 0,21 a 0,34 e p<0,001. Mesmo entre as 102 pacientes que já haviam recebido uma linha de quimioterapia metastática, a mediana de SLP foi de 13,9 meses com o ADC e de 5,6 meses com quimioterapia, com HR de 0,32. As curvas de Kaplan-Meier se separaram precocemente e permaneceram afastadas ao longo do acompanhamento, um sinal visual coerente com a magnitude do efeito estatístico.

O benefício não ficou restrito ao receptor hormonal positivo

Um dos aspectos mais interessantes do estudo é a inclusão de pacientes com doença com receptor hormonal negativo, grupo que não havia sido contemplado no DESTINY-Breast06. No HORIZON-Breast06, a mediana de SLP foi de 16,4 versus 6,7 meses na doença com receptor hormonal positivo, com HR de 0,24. Na doença com receptor hormonal negativo, foi de 16,5 versus 6,8 meses, com HR de 0,34. O teste de interação não sugeriu diferença relevante no efeito conforme o estado hormonal.

O benefício também foi observado tanto em tumores IHC 1+ quanto em IHC 2+/ISH-negativo, em pacientes com ou sem metástases hepáticas, com doença visceral e em diferentes níveis de tratamento prévio. Essas análises de subgrupo reforçam a consistência do resultado, mas não devem ser usadas para comparar indiretamente qual subgrupo “responde melhor”, porque o estudo não foi dimensionado para esse tipo de conclusão.

A resposta tumoral também foi maior e mais duradoura

A taxa de resposta objetiva pela revisão central independente foi de 75,5% com trastuzumabe rezetecana e de 41,2% com quimioterapia. Entre as pacientes sem quimioterapia metastática prévia, as taxas foram de 76,0% e 43,3%, respectivamente; entre aquelas previamente tratadas com uma linha de quimioterapia, de 73,1% e 32,0%. A duração mediana da resposta foi de 15,0 meses com o ADC e de 6,8 meses com quimioterapia.

Isso ajuda a traduzir a SLP para a prática, pois não se tratou apenas de manter a doença estável por mais tempo: houve maior redução tumoral e as respostas duraram mais. Para pacientes sintomáticas ou com alta carga de doença, essa característica pode ser clinicamente relevante.

A sobrevida global ainda não está madura

No corte de dados de março de 2026, a sobrevida global ainda era imatura. A taxa de sobrevida em 12 meses foi de 90,6% com trastuzumabe rezetecana e de 81,4% com quimioterapia, com HR de 0,67, mas essa análise foi descritiva e não permite concluir benefício definitivo em sobrevida global. Menos pacientes haviam morrido no braço experimental, porém o seguimento precisa amadurecer.

Esse ponto é importante porque uma SLP muito favorável não garante automaticamente aumento da sobrevida global, principalmente quando existem várias terapias subsequentes. A confiança no benefício de SLP é alta; para afirmar ganho de sobrevida global, ainda é cedo.

Segurança: o custo do benefício foi principalmente hematológico

A eficácia veio acompanhada de toxicidade hematológica importante. Eventos adversos relacionados ao tratamento de grau 3 ou superior ocorreram em 84,1% das pacientes tratadas com trastuzumabe rezetecana e em 67,9% daquelas tratadas com quimioterapia. Neutropenia de grau 3 ou maior ocorreu em 65,2%, leucopenia em 56,5%, anemia em 42,8% e trombocitopenia em 35,9%. Neutropenia febril ocorreu em 9,8% no grupo experimental.

A redução de dose foi necessária em 51,1% das pacientes tratadas com trastuzumabe rezetecana; 18,8% chegaram à segunda redução, para 4,8 mg/kg. Apesar disso, a suspensão definitiva por evento adverso relacionado ao tratamento ocorreu em 8,7%, percentual relativamente próximo aos 6,3% observados no braço de quimioterapia. O estudo explorou profilaxia para toxicidade hematológica, com sinal de redução da neutropenia, mas essa análise não foi randomizada e deve ser interpretada como hipótese prática, e não como prova definitiva.

Doença pulmonar intersticial ocorreu em 7 pacientes, correspondendo a 2,5%, sem eventos de grau 5. Houve um caso de grau 4, dois de grau 3, três de grau 2 e um de grau 1. O tempo mediano para o início foi de aproximadamente 316 dias. A baixa incidência é encorajadora, mas o seguimento ainda é relativamente curto para um evento que pode surgir tardiamente, e pacientes com história prévia de doença pulmonar intersticial foram excluídas.

Como interpretar o resultado no cenário atual

O HORIZON-Breast06 é um estudo positivo e com magnitude de efeito impressionante em comparação com a quimioterapia. Ainda assim, ele não responde à pergunta que provavelmente será mais importante para a prática nos próximos anos: como o trastuzumabe rezetecana se compara aos outros ADCs anti-HER2 já incorporados ao tratamento do HER2-low, especialmente o trastuzumabe deruxtecana? Não houve comparação direta entre os dois medicamentos.

Isso é importante porque o cenário mudou desde o desenho do protocolo, em fevereiro de 2023. Estudos como DESTINY-Breast04 e DESTINY-Breast06 consolidaram o trastuzumabe deruxtecana em diferentes momentos da doença HER2-low. Portanto, comparar os números de SLP de estudos diferentes é tentador, mas metodologicamente inadequado. As populações, os tratamentos prévios, os critérios de inclusão, os comparadores e o momento terapêutico não são iguais.

Outro ponto é o próprio conceito de HER2-low. Ele é definido por imuno-histoquímica e está sujeito a variação de leitura, principalmente na fronteira entre IHC 0 e 1+. No HORIZON-Breast06, a expressão foi confirmada centralmente em tecido obtido na fase recorrente ou metastática. Na prática, a qualidade pré-analítica, a representatividade da amostra e a experiência do patologista passam a ter impacto terapêutico direto.

 

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Quais pontos exigem cautela na interpretação?

A principal limitação é geográfica, uma vez que todas as pacientes foram tratadas na China e 96,8% eram da etnia Han. Isso não invalida o resultado, mas reduz a certeza sobre sua generalização para populações mais diversas. O estudo também foi aberto, embora o desfecho primário tenha sido avaliado por revisão central independente e cega, o que reduz o risco de viés na avaliação radiológica.

A sobrevida global ainda está imatura. Além disso, o braço controle reuniu diferentes quimioterapias e já não representa, isoladamente, todo o cenário terapêutico contemporâneo do HER2-low. O estudo excluiu pacientes com metástases ativas no sistema nervoso central e com história de doença pulmonar intersticial; portanto, a segurança e a eficácia nesses grupos permanecem menos definidas. Por fim, a comparação com outros ADCs permanece indireta.

O que isso agrega para a prática no Brasil?

Para o Brasil, o estudo é relevante, mas ainda não muda automaticamente a sequência terapêutica. Até 29 de outubro de 2026, não foi localizada, nas páginas públicas da Anvisa, uma indicação aprovada de trastuzumabe rezetecana para câncer de mama HER2-low. Já o trastuzumabe deruxtecana possui indicação aprovada no país para câncer de mama metastático HER2-low e, em determinados cenários, HER2-ultralow. Assim, o HORIZON-Breast06 deve ser entendido, hoje, como evidência forte de uma nova opção potencial, e não como substituição imediata do padrão disponível no Brasil.

Se o medicamento vier a ser incorporado, três pontos serão especialmente importantes. Primeiro, confirmar HER2-low com boa qualidade patológica, porque a elegibilidade depende da IHC. Segundo, monitorar o hemograma de forma rigorosa e planejar precocemente reduções de dose ou suporte hematológico, já que neutropenia, anemia e trombocitopenia foram frequentes. Terceiro, manter vigilância para doença pulmonar intersticial, mesmo diante da incidência relativamente baixa observada neste estudo.

Também é importante não interpretar o resultado como demonstração de superioridade em relação ao trastuzumabe deruxtecana. O dado disponível é de superioridade em SLP sobre a quimioterapia escolhida pelo médico. Para decidir qual ADC usar primeiro, caso ambos estejam disponíveis no futuro, serão necessários estudos comparativos, dados sobre sequência terapêutica, resistência cruzada, toxicidade e acesso.

O estudo reforça o potencial dos ADCs no HER2-low

O HORIZON-Breast06 mostra que o trastuzumabe rezetecana é altamente ativo no câncer de mama avançado HER2-low. Em pacientes com até uma linha prévia de quimioterapia metastática, a mediana de SLP passou de 6,8 para 16,4 meses na população total, com HR de 0,27. Nas pacientes ainda sem quimioterapia no cenário metastático, o HR foi de 0,25. A taxa de resposta também foi muito maior, 75,5% versus 41,2%, e a duração da resposta mais que dobrou.

O resultado é consistente em pacientes com doença com receptor hormonal positivo e negativo e amplia o interesse pelos ADCs anti-HER2 para uma população cada vez maior. Mas o entusiasmo precisa caminhar junto com três cautelas: sobrevida global ainda imatura, toxicidade hematológica importante e ausência de comparação direta com os ADCs que hoje definem o cenário HER2-low.

Para o oncologista brasileiro, a melhor leitura é que o trastuzumabe rezetecana surge como uma opção potencialmente muito relevante, mas seu lugar exato na sequência terapêutica ainda não está definido. O estudo muda a expectativa de eficácia, mas ainda não define, isoladamente, a ordem dos tratamentos.

 

Este conteúdo foi elaborado com auxílio de inteligência artificial, com supervisão e revisão de médicos.