Desempenho do trastuzumabe deruxtecana no mundo real em câncer de mama

Nos últimos anos, a classificação HER-2low mudou a forma como tratamentos as pacientes com câncer de mama. Durante décadas, tumores HER-2negativos eram tratados de forma uniforme até que estudos como DESTINY-Breast-04 provaram que aqueles com HER2 +1 ou 2+ respondem a terapias anti-HER2, especialmente ao trastuzumabe deruxtecana (TDXd). 

O problema é que praticamente todos os grandes estudos focaram em mulheres hormônio-positivas, que são a maioria do grupo HER2-low. Já as pacientes HR-negativas, especialmente aquelas com doença agressiva, múltiplas linhas prévias e metástases no SNC representam um desafio clínico, pois apresentam respostas mais baixas, sobrevida encurtada e menos opções eficazes na falha de quimioterapias convencionais. 

Este artigo chinês busca preencher exatamente essa lacuna, de como o TDXd se comporta na realidade em mulheres HR-negativas e HER-2low, que sabidamente é um grupo raramente estudado e de pior prognóstico. Ele busca avaliar eficácia e toxicidade em um cenário mais próximo do consultório do que os ensaios clínicos controlados. 

Metodologia 

O estudo é uma coorte retrospectiva, multicêntrico, reunindo dados clínicos de quatro instituições chinesas entre maio de 2022 e maio de 2025. Os critérios de inclusão foram: mulheres com câncer de mama metastático confirmado, com HR-negativo/ HER2-low e pelo menos ter recebido uma dose de TDXd. As pacientes haviam recebido uma mediana de 3 linhas prévias, muitas delas usando taxanos, platina, capecitabina ou imunobiologico. 

O tratamento seguiu a prática padrão: TDXd a cada 21 dias mantido até progressão, toxicidade ou escolha médica. A resposta foi analisada retrospectivamente por RECIST 1.1. 

Os desfechos avaliados foram: Taxa de resposta objetiva (ORR); Controle da doença (DCR); Sobrevida livre de progressão na prática real (rwPFS); Sobrevida global (OS); Toxicidades segundo CTCAE 5.0. 

Um ponto interessante foi a inclusão de painéis de NGS em 28 pacientes para buscar biomarcadores de resistência. 

População envolvida 

As 64 mulheres incluídas representam um retrato muito agressivo da doença: 

• Idade mediana de 47 anos (mais jovens que a média internacional) 

• 73% com metástases viscerais (quase metade com fígado comprometido) 

• 17% com metástases cerebrais (um grupo normalmente excluído de ensaios) 

• Duas em cada três estavam em terceira linha ou mais 

• 15% já tinham usado um ADC antiTrop2 (sacituzumabe govitecano), um detalhe crucial para interpretação dos resultados 

• Metade era HER2 +1 e metade HER2 +2, o que permitiu comparações úteis 

Trata-se de uma coorte vida real, de difícil manejo, bem diferente das pacientes mais selecionadas do DESTINY-Breast-04. 

Resultados 

• Eficácia 

Mesmo em um cenário tão adverso os números foram clinicamente relevantes: 

• ORR 35,9% 

• DCR 75? 

• rwPFS 5,0 meses 

• OS 14,9 meses 

Esses resultados são menores que os do DESTINYBreast-04, mas devem ser lidos com cuidado: no DB04, as HR-negativas eram menos tratadas, tinham menos doença cerebral e não tinham passado por ADC prévio. 

• Diferenças por intensidade de expressão HER2 

Os dados reforçam um padrão que vem aparecendo em estudos menores: as pacientes HER2 +2 tiveram melhor rwPFS que as HER2 +1 (6,0 vs 3,9 meses; HR 0,54). 

Essa diferença sugere que o nível de expressão pode influenciar diretamente na eficiência de internalização do ADC e entrega da quimioterapia. 

• Doença cerebral 

Pacientes com metástases cerebrais tiveram resultados claramente piores:  

• rwPFS 3,6 meses 

• OS 8,6 meses 

Esse dado confirma a dificuldade de ação plena do TDXd no SNC, o que já havia sido observado em outras coortes. 

• Uso prévio de sacituzumabe govitecano (SG) 

Talvez o achado mais importante: Nenhuma das 10 pacientes previamente tratadas com SG alcançou resposta ao TDXd. A rwPFS caiu para 3,1 meses. 

Isso alimenta a discussão sobre resistência cruzada entre ADCs, possivelmente pela semelhança dos payloads e mecanismos de internalização. 

• Biomarcadores (NGS) 

Os genes mais alterados foram TP53, PIK3CA, MYC e PTEN. 

• Segurança 

O perfil de toxicidade foi parecido com o dos ensaios clínicos: Náuseas 72%; fadiga 39:; neutropenia 31%; vômitos 26%; trombocitopenia 17%. As toxicidades grau 3 ou 4 ocorreram em 14% das pacientes principalmente neutropenia (9,4%); trombocitopenia (7,8%) e doença intersticial pulmonar (em 3 pacientes, sendo um caso grave). 

Um ponto relevante é que mesmo com antiemese tripla, a náusea seguiu muito prevalente. O estudo cita os dados recentes do ERICA Trial, mostrando que a inclusão de olanzapina reduz a incidência de náusea tardia. 

Mensagem prática 

Este estudo responde a perguntas que enfrentamos frequentemente no consultório ao tratar pacientes com doença agressiva e poucas opções: 

1. OTDXdfunciona em HR-negativas e HER2-low? 

Aparentemente sim. Mas devemos levar em conta que se trata de um estudo retrospectivo e com número pequeno de pacientes. Funciona mais como um levantador de hipóteses para estudos grandes do que uma resposta definitiva.  

2. HER2 +2 parece melhor que HER2 +1?

Neste estudo sim, com diferença expressiva de rwPFS. Isso reforça que embora HER2-low seja um grupo contínuo, existe um gradiente biológico relevante. 

3. Posso usarTDXddepois de sacituzumabe govitecano? 

Provavelmente o benefício é menor. A ausência de respostas nesse subgrupo é um alerta. Isso pode influenciar a ordem de uso dos ADCs na prática clínica. 

4. Como manejar a náusea persistente?

Considere olanzapina como parte da profilaxia antiemética mesmo em pacientes já usando esquema tradicional 

5. E quanto a biomarcadores?

Nada definitivo ainda. Alterações em BRCA1 e MYC merecem investigação adicional, mas não são úteis para tomada de decisão hoje 

6. Que paciente se beneficia menos?

Metástases cerebrais, com pior prognóstico e quem teve exposição prévia a outros ADCs pode haver resistência cruzada e piorar o prognostico tambem. 

Este estudo preenche uma lacuna importante na literatura ao mostrar que o trastuzumabe deruxtecana tem atividade significativa na realidade mesmo em um cenário de doença muito agressiva. A eficácia é mais modesta que nos ensaios clínicos, mas totalmente compatível com a complexidade da população.