Amplificação de KRAS lidera resistência ao daraxonrasib

Pesquisadores do Dana-Farber Cancer Institute e da Revolution Medicines mapearam a resistência ao daraxonrasib no câncer de pâncreas metastático. O primeiro estudo sobre o tema, publicado na Nature Medicine em agosto de 2026, analisou o DNA tumoral circulante (ctDNA) de 44 pacientes. O trabalho aponta alterações na via RAS como principal escape e orienta combinações terapêuticas.

As amostras foram colhidas antes do tratamento e na progressão. Todos usaram o medicamento em monoterapia no ensaio de fase 1/2, com benefício superior a três meses.

O daraxonrasib bloqueia a forma ativa das proteínas RAS, mutadas em mais de 90% dos casos, sobretudo no KRAS. No estudo de fase 3 RASolute 302, reduziu em 60% o risco de morte ante quimioterapia, com sobrevida global mediana de 13,2 contra 6,6 meses. Apesar disso, o daraxonrasib, aprovado nos Estados Unidos em agosto de 2026, segue indisponível no Brasil.

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Alterações na via RAS surgem em 59% dos pacientes

Alterações na via RAS surgiram em 26 dos 44 pacientes, indício de reativação. A mais comum foi a amplificação do KRAS mutado (36%), que reduziu a potência do daraxonrasib em laboratório.

Alterações em MAPK (25%), PI3K (9%) e receptores tirosina quinase (9%) seriam rotas paralelas de reativação. A amplificação do KRAS foi mais frequente com mutação prévia em TP53 (47% contra 8%), o que motivou testes com inibidores de reparo do DNA.

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Mutações secundárias no KRAS não aparecem no ctDNA

Nenhum paciente apresentou mutações secundárias no KRAS, ao contrário dos inibidores de KRAS G12C. O achado sugere que o tumor preserva o alvo e reativa o sinal.

Em cerca de 40% dos casos de resistência ao daraxonrasib, o exame não encontrou causa genômica. Os autores sugerem mecanismos não genéticos e pedem estudos com biópsias.

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Quais combinações terapêuticas contornam a resistência em modelos?

Em camundongos e células, a associação com zoldonrasib, inibidor seletivo de RAS G12D, preveniu e superou a resistência. Trastuzumabe deruxtecana e amivantamabe aprofundaram respostas em modelos com receptores tirosina quinase ativados.

A combinação com zoldonrasib já está em avaliação clínica. Na primeira linha, o RASolute 303 testa o daraxonrasib com quimioterapia. Essas combinações terapêuticas buscam retardar ou evitar a resistência ao daraxonrasib.

Este conteúdo foi elaborado com auxílio de inteligência artificial com supervisão e revisão da Equipe Afya.