Complicações neuromusculares da imunoterapia oncológica: abordagem prática

A imunoterapia se consolidou como um dos grandes avanços da oncologia na última década. Inibidores de checkpoint imunológicos (ICIs) como anti-PD-1, anti-PD-L1 e anti-CTLA-4, assim como as terapias celulares, em especial as plataformas de células CAR-T, transformaram o prognóstico de diversos tumores sólidos e hematológicos antes considerados de evolução quase sempre desfavorável.  

Esse ganho em sobrevida, porém, vem acompanhado de um novo perfil de toxicidades: os eventos adversos imunomediados (immune-related adverse events, irAEs), capazes de acometer praticamente qualquer órgão. Dentro desse espectro, as complicações neurológicas ainda são menos frequentes do que as manifestações cutâneas, gastrointestinais ou endócrinas, mas têm impacto potencialmente devastador.  

Entre as toxicidades neurológicas, destacam-se as formas neuromusculares como as miosites, síndromes miastênicas, neuropatias periféricas e síndromes de sobreposição, muitas vezes associadas a miocardite, que exigem resposta rápida. Para o neurologista que atua em ambiente hospitalar ou ambulatorial com fluxo de pacientes oncológicos, reconhecer esses quadros precocemente deixou de ser uma curiosidade acadêmica e passou a ser uma competência necessária. 

Breve revisão da base imunológica 

A lógica da imunoterapia é restaurar ou potencializar a resposta antitumoral, retirando freios fisiológicos que limitam a ativação de linfócitos T. Checkpoints como CTLA-4 e PD-1, que habitualmente servem para modular a resposta imune e evitar autoagressão, são bloqueados por anticorpos monoclonais, permitindo que linfócitos T citotóxicos reconheçam e ataquem com maior eficiência as células tumorais. 

O problema é que tumor e tecidos saudáveis compartilham antígenos e epítopos, de forma que ao remover esses freios, criamos o cenário ideal para fenômenos de mimetismo antigênico, direcionando células T para reconhecimento de estruturas neuromusculares. 

A ativação imune sustentada leva a aumento de citocinas pró-inflamatórias (como IL-6, IFN-γ, TNF-α), recrutamento de macrófagos, possível ativação da via do complemento e reorganização profunda da imunidade humoral, com expansão de plasmoblastos e produção de autoanticorpos. 

Na prática, esse ambiente inflamatório facilita o surgimento de miopatias, síndrome miastênica, síndromes de Guillain–Barré-like e neuropatias. 

No campo das terapias celulares, em especial as células CAR-T, a fisiopatologia é um pouco distinta. Nesses pacientes, a toxicidade neurológica se manifesta predominantemente como ICANS (immune effector cell-associated neurotoxicity syndrome), com encefalopatia, confusão, crises epilépticas e outros déficits focais.  

A ruptura da barreira hematoencefálica, a disfunção endotelial e uma “tempestade de citocinas” sistêmica (IL-6, IL-1, TNF-α, GM-CSF, entre outras) estão no centro desse processo. Manifestações neuromusculares periféricas são descritas, mas muito mais raras do que nas toxicidades associadas aos ICIs. 

O espectro clínico 

A maior parte das complicações neuromusculares relacionadas a ICIs surge nas primeiras semanas ou meses após o início da imunoterapia, embora existam relatos até dois anos depois. Isso significa que, do ponto de vista prático, qualquer novo sintoma neuromuscular em paciente em curso de ICI merece ser interpretado inicialmente como potencial irAE, até prova em contrário. 

As miosites imunomediadas por ICI costumam se apresentar com fraqueza proximal de instalação aguda/subaguda, muitas vezes acompanhada de dor muscular, fadiga intensa e sintomas oculares como ptose e diplopia — combinação pouco habitual nas miopatias inflamatórias idiopáticas clássicas. A elevação de CK é frequente, mas não universal. 

A eletromiografia mostra padrão miopático com atividade espontânea, e a biópsia muscular, quando realizada, revela infiltrado inflamatório com grau de necrose variável. Um ponto crucial é a associação com miocardite, responsável por maior impacto de morbidade. 

A síndrome miastênica associada a ICI, por sua vez, tende a ser mais agressiva do que a forma idiopática. Os pacientes frequentemente chegam ao neurologista já em classes MGFA III ou IV, com ptose e diplopia marcantes, disfagia, disartria, fraqueza axial e respiratória, muitas vezes em poucos dias.  

A sorologia para anti-AChR é positiva em parte dos casos, enquanto anticorpos anti-MuSK e anti-LRP4 parecem menos proeminentes nesse contexto. A eletrofisiologia nem sempre é decisiva: tanto a estimulação repetitiva quanto os testes de jitter podem ser falsamente negativos nas fases iniciais ou em doentes muito graves, o que reforça a necessidade de valorização do quadro clínico. 

As neuropatias periféricas associadas a ICIs aparecem em frequência menor, mas com apresentações variadas: síndromes do tipo Guillain–Barré (AIDP-like), polineuropatias axonais sensório-motoras, neuropatias sensitivas puras e mononeuropatias múltiplas.  

O líquor pode mostrar desde dissociação albumino-citológica típica até pleocitose discreta, e os estudos de condução nervosa evidenciam padrões desmielinizantes, axonais ou mistos. Um detalhe interessante é que, nesse cenário, o corticoide passa a ser uma ferramenta terapêutica válida, em associação a imunoglobulina intravenosa (IVIG) ou plasmaférese, porque a fisiopatologia é desencadeada pela modulação farmacológica do sistema imune e resposta celular desregulada. 

A combinação de miosite, miastenia e miocardite em um mesmo paciente, às vezes com neuropatia periférica associada, não é uma curiosidade rara, mas um padrão cada vez mais descrito nas séries publicadas. Esses casos são, em geral, os mais graves, com risco elevado de insuficiência respiratória e choque cardiogênico, exigindo intervenção agressiva precoce e monitorização em terapia intensiva. 

Diagnóstico: entre o câncer, a toxicidade e a paraneoplasia 

Talvez o principal desafio no mundo real seja separar, com a rapidez necessária, o que é progressão tumoral, sequela de tratamentos prévios (cirurgia, quimioterapia, radioterapia), síndrome paraneoplásica “clássica” ou, de fato, uma complicação neuromuscular da imunoterapia.  

Nesse contexto, alguns cuidados ajudam a reduzir atrasos no diagnóstico, tendo destaque o exame físico detalhado, principalmente contextualizado com padrão prévio e a história clínica. 

Diante de sintomas compatíveis, solicitar precocemente marcadores de dano muscular, avaliação cardiológica e testes neurofisiológicos como a eletroneuromiografia, guiando o raciocínio clínico e direcionando demais intervenções diagnósticas e terapêuticas. Em cenários selecionados, a biópsia muscular pode selar o diagnóstico e, às vezes, orientar terapias mais específicas, como bloqueadores de complemento. 

A distinção entre irAE e síndrome paraneoplásica nem sempre é possível de maneira absoluta. A cronologia (antes ou depois do início do ICI), a presença de outras toxicidades imunomediadas concomitantes e o perfil de autoanticorpos paraneoplásicos ajudam, mas muitos casos geram dúvidas. Do ponto de vista prático, essa incerteza não deve atrasar o início da imunossupressão em quadros graves. 

Manejo terapêutico 

Quando há suspeita de irAE neuromuscular moderado ou grave, a primeira medida é suspender temporariamente a imunoterapia e estratificar de maneira estruturada a gravidade do quadro, com base em critérios clínicos, laboratoriais e funcionais.  

Os corticoides sistêmicos são o pilar inicial do tratamento. Em quadros leves a moderados, pode-se iniciar prednisona em dose imunossupressora, com desmame lento ao longo de semanas a meses. Em apresentações graves, com comprometimento bulbar, respiratório, axial importante ou evidência de miocardite, a recomendação é partir diretamente para pulsoterapia com metilprednisolona endovenosa (1 g/dia por 3 a 5 dias), seguida de esquema oral. Em síndrome miastênica altamente sintomática ou em quadros de sobreposição, a associação precoce de IVIG ou plasmaférese  é o ideal. 

Nos casos refratários ou de evolução fulminante, o artigo discute o uso de terapias biológicas mais específicas, porém com restrições de acesso significativas.  

Rituximabe pode ser útil em fenótipo mais claramente autoanticorpo-mediado, especialmente em Miastenia e algumas neuropatias. Bloqueadores de CTLA-4 (como abatacepte) e inibidores de JAK (como ruxolitinibe) surgem como alternativas em miocardites e miosites particularmente agressivas, na tentativa de modular o eixo de coestimulação T e a cascata de citocinas. Eculizumabe, ao bloquear C5, é uma opção promissora nas miopatias com evidências de ativação de complemento. Em paralelo, cresce o interesse por agentes como CD24Fc e moduladores de IL-1, que buscam atenuar a inflamação mantendo parte da eficácia antitumoral. 

Sem dúvidas, além das terapias direcionadas, o papel de suporte multidisciplinar é fundamental para o pleno seguimento terapêutico do paciente. Equipes envolvendo oncologia, neurologia, cardiologia, reumatologia e suporte de reabilitação com fisioterapia e fonoaudiologia, são determinantes para melhores desfechos clínicos. 

Prognóstico 

O grau de recuperação está diretamente relacionado com a rapidez diagnóstica e início de terapia direcionada, sendo variável de acordo com a gravidade da resposta imune associada. Identificação de biomarcadores preditores de risco (genéticos, imunológicos ou de imagem) são uma perspectiva futura para otimizar e administrar as complicações neurológicas dessas terapias. 

No contexto de reiniciar a imunoterapia após ocorrência de uma complicação, o debate é ainda mais incerto, variando de acordo com a gravidade oncológica, magnitude do efeito neurológico e equilíbrio terapêutico de risco-benefício. A opinião conjunta multiprofissional é decisiva nesse processo. 

Mensagem prática: complicações neuromusculares da imunoterapia

Em pacientes em uso de imunoterapias ou terapias celulares, novos sintomas neuromusculares (ptose; diplopia; disartria; disfagia; fraqueza proximal; dor muscular e parestesias), mesmo discretos, devem ser vistos como irAEs em potencial até que se prove o contrário. Na prática, isso significa olhar com mais cuidado para aqueles sintomas que podem ser associados com fadiga oncológica, efeitos pós-quimioterapia e demais confundidores. 

Os pilares assistenciais envolvem o reconhecimento clínico precoce, investigação direcionada, suspender a droga quando necessário, imunossuprimir sem hesitação em quadros graves e trabalhar de forma integrada com a oncologia. 

A imunoterapia mudou o horizonte do paciente oncológico, porém com complicações desafiadoras. O neurologista alinhado com a equipe multidisciplinar é fundamental para reconhecimento e intervenção precoces dessas complicações, permitindo intervenções assertivas e prevenção de morbidade.