O pelacarsen, oligonucleotídeo antissenso (ASO) que reduz a lipoproteína(a), não diminuiu o risco de eventos cardiovasculares adversos maiores em relação ao placebo em pacientes com doença cardiovascular prévia e Lp(a) elevada. O estudo de fase 3 Lp(a)HORIZON, publicado no The New England Journal of Medicine em novembro de 2026, acompanhou os participantes por uma mediana de 4,7 anos.
Ainda não havia estudos avaliando desfechos decorrentes da redução da Lp(a) com terapia específica
Estudos de randomização mendeliana e epidemiológicos apontam a Lp(a) como fator de risco potencialmente causal para eventos cardiovasculares ateroscleróticos e estenose aórtica calcífica. Cerca de 20% da população mundial, aproximadamente 1,4 bilhão de pessoas, têm níveis de Lp(a) acima de 50 mg/dL (cerca de 105 nmol/L). Esses níveis são pouco modificados por dieta, estilo de vida ou estatinas. Os inibidores de PCSK9 reduzem seus valores em 17,3%, mas faltavam estudos de desfechos que avaliassem pacientes com Lp(a) elevada.
A Lp(a) é formada por um núcleo semelhante à LDL, com apolipoproteína B ligada por uma ponte dissulfeto à apolipoproteína(a), cuja produção hepática é regulada pelo gene LPA. Mecanismos aterogênicos, protrombóticos e pró-inflamatórios foram propostos para explicar seus efeitos cardiovasculares.
O Lp(a)HORIZON avaliou o efeito do pelacarsen, medicamento que reduz especificamente a Lp(a), em pacientes com doença cardiovascular estabelecida, já em tratamento hipolipemiante conforme as recomendações baseadas em evidências.
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Como foi o desenho do ensaio clínico randomizado Lp(a)HORIZON?
O estudo foi randomizado, duplo-cego e controlado por placebo, realizado em 797 centros de 42 países, e foi desenhado pela Novartis em colaboração com o C5Research, da Cleveland Clinic. Foram incluídos pacientes de 18 a 80 anos com doença cardiovascular aterosclerótica estabelecida (infarto do miocárdio, acidente vascular cerebral [AVC] isquêmico ou doença arterial periférica sintomática, ocorridos há mais de 3 meses e menos de 10 anos) e Lp(a) de pelo menos 70 mg/dL, em uso de terapias hipolipemiantes indicadas com base em evidências. Pacientes em aférese ou que haviam iniciado o uso de inibidor de PCSK9 nas 12 semanas anteriores foram excluídos.
Os pacientes passavam por um período de 30 a 90 dias para ajuste do tratamento, se necessário. Após esse período, eram randomizados, na proporção de 1:1, para receber pelacarsen 80 mg por via subcutânea mensal ou placebo, com estratificação pela Lp(a) de triagem (90 mg/dL ou mais versus menos de 90 mg/dL). O desfecho primário foi o tempo até o primeiro evento de um desfecho composto por morte cardiovascular, infarto do miocárdio não fatal, AVC isquêmico não fatal ou revascularização coronária urgente (MACE), adjudicado por um comitê cego à alocação. A análise primária ocorreu na população total e na subpopulação com Lp(a) de pelo menos 90 mg/dL.
A redução sérica foi expressiva, mas o risco de MACE foi igual ao do placebo
A análise de eficácia incluiu 8.322 pacientes (4.157 com pelacarsen e 4.165 com placebo), com idade média de 59,7 anos, 27,0% de mulheres, mediana basal de Lp(a) de 236 nmol/L e mediana de LDL mediano de 64,6 mg/dL. Aos 12 meses, a mediana de Lp(a) foi de 64,4 nmol/L com pelacarsen e de 233,4 nmol/L com placebo, com reduções de 78,4% e 3,2%, respectivamente.
Apesar disso, o desfecho primário ocorreu em 511 pacientes (12,3%) com pelacarsen e em 503 (12,1%) com placebo (razão de risco [HR] 1,02; IC95% 0,90–1,15; p = 0,76), sem diferença estatisticamente significativa. Na subpopulação com Lp(a) basal de pelo menos 90 mg/dL, os eventos ocorreram em 402 de 3.266 pacientes (12,3%) e em 403 de 3.274 (12,3%), respectivamente (HR 1,00; IC95% 0,87–1,15; p = 0,99).
Os desfechos secundários foram neutros: MACE de três componentes em 10,2% versus 10,1% (HR 1,01; IC95% 0,88–1,16), MACE de três componentes com morte por doença coronariana em 9,4% versus 9,7% (HR 0,97; IC95% 0,85–1,12) e morte por qualquer causa em 5,7% versus 5,9% (HR 0,98; IC95% 0,82–1,17). Nenhum componente isolado do desfecho primário nem subgrupo pré-especificado apresentou diferença favorável ao pelacarsen.
Eventos adversos graves ocorreram em 37,3% dos pacientes com pelacarsen e em 41,1% dos pacientes com placebo. Foram mais comuns com pelacarsen os sintomas constitucionais ou gripais (31,9% versus 5,8%), as reações no local da injeção (25,6% versus 2,9%) e os eventos adversos que levaram à descontinuação permanente (20,6% versus 7,5%). Houve um caso suspeito de anafilaxia, e as aplicações passaram a ser feitas em ambiente supervisionado. O comitê de monitoramento de dados e segurança recomendou a retomada das aplicações domiciliares após 6 meses para esse paciente. Houve oito reações de hipersensibilidade com hospitalização e nenhuma morte.
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Limitações do estudo
As limitações incluem a predominância de homens brancos, a impossibilidade de excluir confundimento pela COVID-19, a descontinuação mais frequente no grupo pelacarsen e a inclusão exclusiva de pacientes em prevenção secundária, população em que o desfecho pode diferir do observado em prevenção primária ou após síndrome coronariana aguda recente.
Os autores sugerem que reduções de Lp(a) em curto prazo podem não reproduzir os benefícios de níveis baixos ao longo da vida, e que o controle rigoroso de fatores de risco nos dois grupos pode ter impedido benefício adicional. Outros estudos de fase 3, com olpasiran, lepodisiran e muvalaplin, seguem em andamento, e diferenças de desenho, população e magnitude da redução podem levar a resultados distintos.
Na prática, o pelacarsen não demonstrou redução de eventos cardiovasculares adversos maiores em pacientes com lipoproteína(a) elevada já em prevenção secundária otimizada, e a queda dos níveis séricos não deve ser interpretada como benefício clínico por si só. Eventos adversos limitantes do tratamento e reações raras de hipersensibilidade compõem o balanço de risco. Os resultados de outros estudos, inclusive em prevenção primária, ainda são aguardados.
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Este conteúdo foi elaborado com auxílio de inteligência artificial com supervisão e revisão de médicos.
Autoria
Isabela Abud Manta
Editora de Cardiologia da Afya. Médica pela Escola Paulista de Medicina da Universidade Federal de São Paulo (EPM-UNIFESP), especialista em Clínica Médica pela mesma Instituição e em Cardiologia pelo Instituto de Cardiologia do Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo (InCor-HCFMUSP). Pós graduação em Cardio-Oncologia pela Sociedade Brasileira de Cardiologia (SBC). Além da Afya, atua em consultório, hospitais públicos e privados e é instrutora da Faculdade Israelita de Ciências da Saúde Albert Einstein.
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