As taxas globais de obesidade entre adultos dobraram entre 1990 e 2022, e atualmente mais de um bilhão de pessoas no mundo vivem com obesidade. Um amplo conjunto de evidências indica que o excesso de adiposidade, especialmente a obesidade visceral, resulta em diversas anormalidades sistêmicas. Embora muitas das anormalidades associadas à obesidade tenham sido historicamente consideradas e tratadas separadamente, reconhece-se cada vez mais que os vários fatores de risco metabólicos estão interconectados, por vezes com relações bidirecionais que afetam a progressão da doença. O painel de consenso da Sociedade Europeia de Aterosclerose (EAS) se reuniu para desenvolver um sistema de estadiamento clínico e intuitivo, baseado em dados diversos relacionados ao agrupamento de anormalidades associadas ao excesso de adiposidade, aqui denominadas distúrbios metabólicos sistêmicos (SMDs).
O que é distúrbio metabólico sistêmico e o que o causa?
Distúrbios metabólicos sistêmicos (SMDs) compreende um conjunto de alterações metabólicas que afetam múltiplos órgãos, levando a maior morbimortalidade por causas cardiovasculares e não cardiovasculares.
O SMD pode ser iniciado por diversos fatores etiopatogênicos determinados pela assinatura genética específica de vulnerabilidade de um órgão a uma dieta não saudável e estilo de vida sedentário. Dada a alta prevalência da obesidade, o determinante mais comum do SMD é o balanço energético positivo mantido, levando ao acúmulo excessivo de lipídios e à expansão do tecido adiposo até um limiar individual pré-determinado, após o qual o SMD se manifesta.
No entanto, o SMD também pode se originar de defeitos primários no músculo esquelético, levando à resistência insulínica, que, por sua vez, redistribui combustível para o tecido adiposo e o fígado. Alternativamente, a vulnerabilidade inicial pode estar no fígado, onde a homeostase lipídica é comprometida, levando a alterações no fluxo metabólico de lipídios/nutrientes para outros órgãos.
Formas de alto risco de obesidade como impulsionadoras do distúrbio metabólico sistêmico
A obesidade surge de um processo multifatorial complexo que leva a um balanço energético positivo mantido, culminando no acúmulo de lipídios em adipócitos localizados sob a pele (como tecido adiposo subcutâneo) ou ao redor de órgãos internos (como tecido adiposo visceral).
O armazenamento eficiente de gordura no tecido adiposo subcutâneo inicialmente atua como um mecanismo relativamente seguro, protegendo outros órgãos do suprimento excessivo de nutrientes. No entanto, com o aumento da adiposidade, a capacidade do tecido adiposo subcutâneo de armazenar e mobilizar lipídios pode se torna insuficiente.
Consequentemente, a gordura pode ser redistribuída para depósitos lipídicos menos eficientes, como a cavidade intra-abdominal, fígado, músculos esqueléticos (gordura intramuscular), coração (gordura epicárdica e pericárdica), rins e células beta do pâncreas, resultando em agressões lipotóxicas nesses depósitos ectópicos.
A lipotoxicidade inicia uma resposta fibroinflamatória heterogênea e específica de órgão, moldando o fenótipo único de cada indivíduo. A gravidade da agressão lipotóxica, o grau de lesão celular e a resiliência dos órgãos às respostas inflamatórias e fibróticas associadas influenciam esse fenótipo. O equilíbrio entre esses fatores, sejam genéticos, epigenéticos ou desencadeados por exposições ambientais, pode explicar fenótipos paradoxais, como indivíduos com formas de obesidade de menor risco; pessoas com doença hepática esteatótica associada à disfunção metabólica (MASLD) que são resilientes à progressão para esteato-hepatite associada à disfunção metabólica (MASH); e variabilidade na suscetibilidade ao desenvolvimento de resistência à insulina, secreção defeituosa de insulina ou diabetes.
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Genética
Estudos com gêmeos mostram que obesidade e outros fatores de risco cardiometabólicos se agrupam nas famílias, sugerindo que fatores genéticos desempenham papel significativo na suscetibilidade à doença. As estimativas de herdabilidade variam entre 40% e 70% para a obesidade e outros componentes do SMD. É igualmente importante destacar que fatores de estilo de vida modificáveis, como dieta não saudável, inatividade física e outros fatores ambientais, podem atuar como estressores metabólicos que exacerbam o risco genético de SMD.
Estudos genéticos também reforçam a noção de que o tecido adiposo visceral é o principal responsável pelas anormalidades metabólicas no SMD. Fatores genéticos que aumentam o tecido adiposo visceral estão associados ao maior risco de hipertensão, diabetes tipo 2 e dislipidemia, enquanto aqueles que aumentam os depósitos de gordura glúteo-femoral (quadril) estão associados a perfis cardiometabólicos mais favoráveis no mesmo nível de IMC.
Etnia
A prevalência e o impacto em saúde do SMD variam substancialmente entre grupos raciais e étnicos. Essa variação pode ser atribuída em parte a disparidades socioeconômicas, mas fatores genéticos e outras susceptibilidades individuais também desempenham papel importante.
Manifestações sistêmicas do distúrbio metabólico sistêmico
O distúrbio metabólico sistêmico abrange vários componentes críticos que estão comumente presentes, mas com intensidade variável, especialmente nos estágios iniciais, antes de progredir para uma falência metabólica sistêmica multiorgânica que compromete a homeostase energética global.
Resistência à insulina, pré-diabetes e diabetes tipo 2
A resistência sistêmica à insulina surge devido à diminuição da sensibilidade à insulina em um ou mais órgãos, compensada por níveis elevados de insulina plasmática para manter a euglicemia. A resistência à insulina geralmente precede o início das formas comuns de diabetes tipo 2.
Pré-diabetes é um estado intermediário entre a tolerância normal à glicose e o diabetes tipo 2. A glicemia de jejum alterada está primariamente associada à resistência hepática à insulina. A tolerância à glicose diminuída, definida como um nível de glicose plasmática 2 horas após um teste oral de tolerância à glicose (TOTG) dentro da faixa de pré-diabetes, está principalmente associada à resistência muscular à insulina.
A resistência à insulina, mesmo na ausência de disfunção glicêmica ou pré-diabetes, é preditiva de diversas condições cardiometabólicas, como disfunção endotelial, hipertensão, doença renal crônica (DRC), doença hepática gordurosa esteatótica, disfunção diastólica do ventrículo esquerdo e DAC (doença aterosclerótica cardiovascular).
Doença hepática gordurosa associada à disfunção metabólica (MASLD)
Caracterizada por um conteúdo de triglicerídeos hepáticos > 5% e pela presença de distúrbios metabólicos. Engloba um espectro de doenças hepáticas que progridem desde o acúmulo de triglicerídeos nos hepatócitos (esteatose isolada) até inflamação hepática (MASH), fibrose e, em algumas pessoas, cirrose e câncer de fígado.
Estudos de randomização mendeliana mostraram que o conteúdo de triglicerídeos hepáticos, por si só, causa inflamação hepática, fibrose e câncer. Esses estudos também sugerem que a fibrose, por si só, aumenta a resistência à insulina e o risco de diabetes.
Além da quantidade, a composição dos lipídios hepáticos também influencia o risco de progressão da MASLD. Níveis hepáticos de ácidos graxos saturados, monoinsaturados e, em menor grau, poli-insaturados estão aumentados em pessoas com MASLD. O aumento dos esfingolipídeos hepáticos está associado ao aumento do estresse oxidativo e da peroxidação lipídica, mediadores causais potencialmente importantes para a progressão da MASLD. Da mesma forma, os diacilgliceróis, que também estão elevados na MASLD, podem contribuir para a progressão da doença ao promoverem lipotoxicidade. Estudos futuros são necessários para determinar se e como a qualidade dos lipídios está causalmente relacionada com suscetibilidade ao MASH em humanos.
Hipertensão
A fisiopatologia da hipertensão envolve vários fatores inter-relacionados, dos quais a ingestão de sal, a obesidade e a resistência à insulina são os mais relevantes no contexto do DMS. O tecido adiposo visceral produz numerosos mediadores pró-oxidantes e pró-inflamatórios que reduzem a sensibilidade à insulina predominantemente no músculo e no fígado, contribuindo assim para o aumento compensatório dos níveis circulantes de insulina. No entanto, ao nível do rim, a sensibilidade às ações insulinodependentes de reabsorção tubular de sódio pode ser preservada.
Adicionalmente, a resistência à insulina resulta em uma hiperatividade paradoxal dos nervos simpáticos dentro do rim e em níveis aumentados de angiotensina II e aldosterona, todos os quais aumentam a reabsorção tubular de sódio na presença de hiperinsulinemia. Como resultado, a hiperinsulinemia pode contribuir para a hipertensão por diversos mecanismos que promovem retenção de sódio pelos rins. A obesidade também está associada à ativação do SRAA e do sistema nervoso simpático. Essa ativação neuro-hormonal resultante é um contribuinte essencial para a elevação da pressão arterial sistêmica.
Sobre IC
O risco de insuficiência cardíaca (IC) associado à obesidade está amplamente ligado à presença de distúrbios metabólicos sistêmicos, tais como dislipidemia, resistência à insulina e inflamação. A obesidade está associada a concentrações plasmáticas elevadas de lipoproteínas ricas em triglicerídeos (TRLs) e de seus remanescentes, que são altamente aterogênicos e podem estar implicados na inflamação e disfunção cardíaca. Os mecanismos propostos incluem:
- Efeitos lipotóxicos: Acúmulo miocárdico de lipídios, especialmente intermediários da lipogênese como diacilgliceróis e ceramidas, que comprometem a função mitocondrial e induzem apoptose de miócitos;
- Ação direta dos remanescentes de TRLs: Essas partículas podem ser internalizadas por macrófagos e células endoteliais, promovendo inflamação, fibrose e remodelamento cardíaco adverso;
- Disfunção microvascular: A deposição de lipídios e a inflamação local contribuem para a disfunção endotelial e isquemia miocárdica.
Além disso, os estados de resistência à insulina e hiperglicemia crônica favorecem a ativação de vias inflamatórias, como a NLRP3 (NOD-like receptor protein 3) e a secreção de citocinas pró-inflamatórias como IL-1β e IL-6, que estão envolvidas na patogênese da IC, particularmente no fenótipo com fração de ejeção preservada (ICFEP). O tecido adiposo disfuncional também secreta adipocinas pró-inflamatórias e reduz a liberação de adiponectina, exacerbando a inflamação sistêmica.
Recentemente, proteínas como as angiopoietina-like (ANGPTL), especialmente ANGPTL3 e ANGPTL4, têm sido reconhecidas como reguladores centrais do metabolismo lipídico. Elas inibem a lipoproteína lipase (LPL), enzima responsável pela hidrólise dos triglicerídeos em TRLs. A superexpressão de ANGPTL3/4 em modelos animais está associada a maior concentração de remanescentes TRLs e agravamento da disfunção cardíaca. Portanto, essas proteínas têm emergido como potenciais alvos terapêuticos na interseção entre dislipidemia, inflamação e insuficiência cardíaca.
A obesidade está fortemente associada à insuficiência cardíaca com fração de ejeção preservada (ICFEP), e o aumento da carga de adiposidade se correlaciona com anormalidades estruturais e funcionais do coração, como hipertrofia ventricular esquerda e disfunção diastólica. Já se sabe, por exemplo, que a resistência à insulina aumenta o influxo de ácidos graxos livres no miocárdio, levando ao acúmulo intracelular de lipídios e, em última instância, à toxicidade lipídica e disfunção miocárdica. A inflamação sistêmica também contribui para a fibrose miocárdica, hipertrofia, disfunção vascular e rigidez miocárdica, todas características observadas na ICFEP.
Embora a obesidade também esteja associada à insuficiência cardíaca com fração de ejeção reduzida (ICFER), a relação entre adiposidade e risco de ICFER é menos pronunciada.
Sobre inflamação
Pessoas com adiposidade visceral e resistência à insulina frequentemente apresentam um fenótipo pró-inflamatório subjacente, que contribui para um risco elevado de doença aterosclerótica cardiovascular (ASCVD). A inflamação sistêmica é desencadeada por:
- Níveis aumentados de espécies lipídicas pró-inflamatórias no tecido adiposo, que promovem estresse celular e sinalização via receptores tipo Toll em adipócitos e macrófagos locais, estimulando ainda mais o recrutamento de macrófagos inflamatórios;
- Hipóxia tecidual, morte celular e estresse mecânico;
- Inflamação intestinal e aumento da permeabilidade intestinal, levando à liberação de metabólitos bacterianos na circulação.
A ativação da proteína inflamatória NLRP3 em macrófagos inflamatórios e adipócitos estimula a produção de citocinas pró-inflamatórias como o fator de necrose tumoral-α (TNF-α) e a interleucina (IL)-1, o que, por sua vez, aumenta a produção de IL-6, promovendo inflamação sistêmica.
Estudos de quase 30 anos atrás mostraram que a inflamação sistêmica de baixo grau, detectada por IL-6 ou pela proteína C reativa de alta sensibilidade, prediz o desenvolvimento de diabetes tipo 2.
Dados recentes indicam que praticamente todas as doenças autoinflamatórias, incluindo psoríase, artrite reumatoide, lúpus eritematoso sistêmico e doença inflamatória intestinal, estão associadas a eventos ateroscleróticos prematuros. A inflamação, portanto, está bem estabelecida como um alvo crucial para melhorar a saúde cardiometabólica. No entanto, é importante modular o sistema imunológico de forma a evitar o aumento de infecções.
Sobre doença Renal Crônica (DRC)
O fenótipo da DRC associado à síndrome metabólica e disfunção metabólica (SMD) é caracterizado por uma alta razão albumina/creatinina urinária (UACR) e/ou uma taxa de filtração glomerular estimada (eTFG) reduzida. A adiposidade excessiva promove danos renais por meio de efeitos diretos e indiretos. Estudos histológicos demonstram que as formas mais comuns de DRC em pessoas com obesidade refletem patologias sobrepostas associadas a diabetes, hipertensão e glomeruloesclerose segmentar e focal (GESF). Essa última lesão pode estar diretamente relacionada à obesidade, sendo impulsionada pela hipertensão intraglomerular, que leva ao aumento e hiperfiltração dos glomérulos.
Além disso, o excesso de adiposidade desregula a produção de adipocinas (como leptina, resistina e adiponectina) e mediadores pró-inflamatórios, que promovem lesão vascular e renal.
A American Heart Association introduziu o conceito de síndrome cardiovascular-renal-metabólica para descrever as complexas interações fisiopatológicas entre obesidade, DRC e risco cardiovascular total, incluindo tanto DAC quanto insuficiência cardíaca.
Estadiamento
Dado que uma pessoa com DMS provavelmente apresentará mais de uma comorbidade, é, portanto, essencial adotar uma abordagem holística para o manejo clínico. Para facilitar esse processo, foi proposto um sistema de estadiamento para o DMS:
Segue abaixo uma tabela clara e objetiva com os critérios definidores de cada estágio do distúrbio metabólico sistêmico (DMS), conforme o artigo original que você está traduzindo:
| Estágio | Critérios Definidores | Características Clínicas Comuns |
| Estágio 1 (Sem lesão orgânica) |
OU
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| Estágio 2 (Início de lesão orgânica) | Presença de qualquer um dos seguintes:
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| Estágio 3 (Doença clínica estabelecida) | Presença de qualquer um dos seguintes:
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Ferramentas diagnósticas
1. Resistência à insulina, pré-diabetes e diabetes tipo 2
Índice HOMA-IR: Um valor igual ou superior a 2,5 é considerado indicativo de resistência à insulina.
Outros marcadores substitutivos incluem o índice triglicerídeo-glicose (TyG) e a razão triglicerídeos/HDL-colesterol, ambos associados ao risco de doença cardiovascular independentemente do LDL-colesterol.
No contexto da obesidade, o pré-diabetes é uma manifestação clínica mensurável da resistência à insulina. No entanto, é importante destacar que a resistência à insulina pode existir mesmo na ausência de disfunção glicêmica, e portanto, alguns indivíduos nos estágios iniciais do DMS não serão identificados se utilizarmos apenas o pré-diabetes como marcador. Recomenda-se, portanto, o uso do HOMA-IR em conjunto com a HbA1c para determinar se um indivíduo se encontra nos estágios iniciais do DMS.
2. Sobrepeso e obesidade
O excesso de adiposidade é mais comumente avaliado pelo índice de massa corporal (IMC). A Organização Mundial da Saúde (OMS) define:
- Sobrepeso: IMC ≥ 25 kg/m²
- Obesidade: IMC ≥ 30 kg/m² [^154]
Dada a heterogeneidade da obesidade e a ampla variação dos desfechos clínicos para um mesmo IMC, a Comissão da Lancet e a EASO (European Association for the Study of Obesity) propuseram novos modelos de diagnóstico e estadiamento da obesidade. No modelo da EASO, a obesidade deve ser diagnosticada com base em:
- Acúmulo anormal e/ou excessivo de gordura (componente antropométrico)
- Análise dos efeitos atuais e potenciais na saúde (componente clínico)
Esse modelo recomenda o uso da relação cintura-altura como componente antropométrico preferencial (em vez da circunferência da cintura), por apresentar maior capacidade de predizer risco cardiometabólico e por ter menor dependência de diferenças por sexo ou etnia.
A Comissão da Lancet introduziu os termos:
- Obesidade clínica: quando há sinais e sintomas de excesso de adiposidade
- Obesidade pré-clínica: excesso de adiposidade com função preservada de tecidos e órgãos, mas com risco aumentado de evolução para obesidade clínica.
Concordou-se que a avaliação clínica da obesidade deve incluir medidas adicionais de adiposidade, além do IMC.
Recomendação prática: Utilizar o IMC em conjunto com ao menos uma outra medida antropométrica, preferencialmente a relação cintura-altura, para diagnosticar o excesso de adiposidade.
Os pontos de corte devem ser adaptados à etnia.
3. Esteatose hepática isolada e esteato-hepatite associada a distúrbios metabólicos (MASH)
O índice de fígado gorduroso (Fatty Liver Index – FLI), que incorpora variáveis rotineiramente avaliadas na prática clínica (IMC, circunferência da cintura, triglicerídeos e gama-glutamil transferase), pode ser utilizado para selecionar os indivíduos que devem ser encaminhados para ultrassonografia. A ultrassonografia pode detectar a presença de esteatose hepática, mas tem baixa acurácia.
Há também diversos escores não invasivos para avaliar fibrose hepática, com combinações de biomarcadores. Um exemplo é o Fibrotic NASH Index (FNI), que demonstrou alta acurácia para identificar indivíduos com MASH e para avaliar regressão da MASH após perda de peso.
A fibrose hepática pode ser avaliada por:
- Elastografia por transiente (transient elastography)
- Elastografia por ressonância magnética
- Biópsia hepática, com avaliação histológica por um patologista
A quantificação da gordura hepática pode ser avaliada por:
- Parâmetro de atenuação controlada (CAP), uma técnica baseada em ultrassonografia, permite quantificar o conteúdo de gordura no fígado e está se tornando cada vez mais acessível.
- Ressonância magnética, que pode medir com precisão o conteúdo de triglicerídeos hepáticos, porém está disponível apenas em centros especializados e não avalia alterações qualitativas dos lipídios hepáticos.
4. Dislipidemia aterogênica, aterosclerose e doença cardiovascular aterosclerótica (DCVA)
A dislipidemia aterogênica pode ocorrer mesmo com níveis normais de LDL-colesterol por: triglicerídeos > 177 mg/dL ou colesterol não-HDL > 100 mg/dL ou apoliproteína B > 80 mg/dL (valores de corte para indivíduos de risco intermediário).
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