A trombólise tardia no acidente vascular cerebral (AVC) isquêmico deve ser realizada até 4,5 horas após o início dos sintomas; porém, em pacientes selecionados por neuroimagem, existem evidências de benefício, além dessa janela. O maior receio é que o benefício seja insuficiente diante do risco de sangramento intracraniano associado ao uso de trombolíticos. Uma revisão sistemática com metanálise publicada na Stroke reuniu ensaios randomizados que compararam a trombólise intravenosa com alteplase ou tenecteplase ao melhor tratamento clínico na janela terapêutica estendida (após 4,5 horas). Os estudos incluíram o AVC ao acordar (wake-up stroke) e o de início desconhecido. Houve melhora da capacidade funcional em 90 dias, mas também um pequeno aumento do risco de hemorragia intracraniana sintomática, sem impacto significativo demonstrado sobre a mortalidade.
A penumbra isquêmica nem sempre obedece ao relógio
O critério temporal de 4,5 horas não capta toda a heterogeneidade biológica do infarto, cuja progressão depende de colaterais, carga trombótica, perfusão sistêmica e demanda metabólica. Assim, parte dos pacientes mantém tecido cerebral recuperável (área de penumbra) além da janela convencional.
A neuroimagem multimodal, com o mismatch DWI-FLAIR na ressonância magnética e os estudos de perfusão, permite avaliar a viabilidade tecidual, independentemente do tempo decorrido. Diante da incerteza sobre a eficácia dos trombolíticos nesses cenários, os autores atualizaram a síntese da evidência randomizada.
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Quais ensaios de trombólise intravenosa entraram na metanálise?
A revisão seguiu a diretriz PRISMA, com protocolo registrado no PROSPERO. PubMed, Embase e Cochrane Central foram pesquisados até 20 de fevereiro de 2026. Foram incluídos ensaios randomizados que compararam alteplase ou tenecteplase ao melhor tratamento clínico em pacientes com AVC isquêmico que se apresentaram após 4,5 horas do início dos sintomas ou com AVC ao acordar ou de início desconhecido, até 24 horas, com seleção baseada em neuroimagem.
Catorze ensaios publicados entre 2014 e 2026 somaram 4.192 participantes, sete com alteplase e sete com tenecteplase. O NIHSS basal variou de 3 a 14. Os ensaios mais antigos usaram predominantemente o mismatch na ressonância magnética como método de imagem, enquanto os mais recentes adotaram estudos de perfusão por tomografia ou abordagens multimodais.
O desfecho primário foi o desfecho funcional excelente em 90 dias, definido como pontuação de 0 a 1 na escala de Rankin modificada (mRS). Os secundários incluíram independência funcional (pontuação de 0 a 2 na mRS), hemorragia intracraniana sintomática e mortalidade em 90 dias. Os dados foram combinados como riscos relativos (RR) com intervalo de confiança de 95% (IC 95%) em modelos de efeitos aleatórios. Subgrupos pré-especificados avaliaram o agente trombolítico, a gravidade pelo NIHSS (< 10 vs. ≥ 10), a modalidade de imagem e a janela temporal.
Ganho na escala de Rankin modificada vem acompanhado de mais sangramento
A trombólise tardia aumentou a probabilidade de pontuação de 0 a 1 na mRS em 90 dias (RR 1,22; IC95% 1,16–1,29), sem heterogeneidade significativa e com número necessário para tratar (NNT) de 12,7 (considerado um resultado muito favorável). A independência funcional também melhorou (RR 1,12; IC95% 1,06–1,18). A certeza da evidência foi moderada para ambos os desfechos funcionais.
O benefício no desfecho primário foi observado com alteplase (RR 1,25; IC95% 1,13–1,39) e com tenecteplase (RR 1,20; IC95% 1,11–1,29), sem interação entre agentes para este resultado. Manteve-se entre 4,5 e 9 horas (RR 1,21; IC95% 1,10–1,34), entre 9 e 24 horas (RR 1,20; IC95% 1,08–1,33) e no AVC ao acordar ou de início desconhecido (RR 1,25; IC95% 1,13–1,37). Pacientes com NIHSS ≥ 10 tiveram ganho maior do que aqueles com NIHSS < 10 (RR 1,33 vs. 1,19; p valor para interação = 0,02). Houve benefício com a seleção por ressonância magnética, por ressonância associada à perfusão e por perfusão isolada.
A hemorragia intracraniana sintomática foi mais frequente com a trombólise (RR 2,58; IC95% 1,58–4,22), com diferença absoluta de risco de 0,02 (IC95% 0,01–0,03) e número necessário para causar dano de aproximadamente 70. O RR foi de 4,40 (IC95% 2,74–7,04) com alteplase e de 1,92 (IC95% 0,73–5,05) com tenecteplase. Essa diferença aparente deve ser interpretada com cautela, pois a diferença absoluta de risco foi de 0,02 para ambos, ou seja sem discrepância entre os dois trombolíticos. A mortalidade em 90 dias também não diferiu (RR 1,15; IC95% 0,97–1,35).
Os achados funcionais resistiram à exclusão dos ensaios que permitiam trombectomia de rotina (RR 1,24; IC95% 1,16–1,33) na análise de sensibilidade. Entre as limitações, destacam-se a heterogeneidade clínica e metodológica, o uso de dados agregados e a ausência de comparação direta entre ressonância e perfusão.
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Considere a viabilidade tecidual ao indicar tenecteplase ou alteplase
A metanálise reforça que a trombólise tardia no AVC isquêmico, quando guiada por neuroimagem que demonstre tecido recuperável, melhora a recuperação funcional sem elevar a mortalidade, apesar do aumento do risco hemorrágico. Os dados sustentam uma abordagem baseada no tecido, e não apenas no tempo. Outro ponto é que a magnitude do benefício parece ser maior do que a do risco de sangramento intracraniano (veja o NNT).
Na prática, o médico que recebe um paciente com AVC ao acordar ou após 4,5 horas do início dos sintomas pode considerar a trombólise intravenosa quando houver mismatch na ressonância ou penumbra identificada nos estudos de perfusão. Nos casos mais graves tratados com alteplase, a vigilância hemorrágica merece atenção adicional. Para os serviços brasileiros, a variabilidade no acesso à ressonância e aos estudos de perfusão reforça a importância de critérios padronizados de seleção por imagem. A escolha entre alteplase e tenecteplase nessa janela ainda depende de ensaios comparativos diretos. Por fim, a janela de tempo não é a única variável a ser avaliada para o tratamento com trombólise. A análise de cada apresentação clínica do paciente, a imagem realizada, o trombolítico específico (discreta vantagem para a tenecteplase) e a indicação adjuvante de trombectomia mecânica também devem ser consideradas na abordagem contemporânea do AVC isquêmico.
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Este conteúdo foi elaborado com auxílio de inteligência artificial com supervisão e revisão de médicos.
Autoria
André Japiassú
Editor médico na Afya. Formado em medicina pela Universidade Federal do Rio de Janeiro, com residência médica na área de Clínica Médica e Terapia Intensiva na mesma UFRJ (2000). Especialista pela Associação de Medicina Intensiva Brasileira (AMIB) desde 2000. Mestrado em Clínica Médica pela UFRJ (2003) e Doutorado em Ciências pela Fundação Oswaldo Cruz (2009).
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