Terapias modificadoras na atrofia muscular espinhal: o que aprendemos e desafios

A atrofia muscular espinhal, ou AME 5q, é uma doença neuromuscular genética autossômica recessiva causada por deleções ou variantes patogênicas no gene SMN1. A deficiência da proteína SMN provoca disfunção e perda progressiva dos neurônios motores, resultando em fraqueza, atrofia muscular e comprometimento respiratório, bulbar e ortopédico de intensidade variável.

Cerca de 95% das pessoas com AME apresentam deleção homozigótica do SMN1, mas preservam uma ou mais cópias do gene pará­logo SMN2. Como cada cópia de SMN2 produz uma pequena quantidade de proteína SMN funcional, seu número constitui o principal modificador genético da gravidade — embora não permita prever individualmente toda a evolução clínica.

Durante décadas, o tratamento limitou-se ao suporte respiratório, nutricional, ortopédico e de reabilitação. Esse cuidado multidisciplinar prolongou a sobrevida e reduziu complicações, mas não impedia a perda progressiva de neurônios motores.

O cenário mudou em 2016, com a aprovação do nusinersena, seguida pelo onasemnogeno abeparvoveque e pelo risdiplam. Em dez anos, essas três terapias modificaram profundamente a história natural da doença, principalmente quando iniciadas antes da instalação de perda neuronal irreversível.

Em revisão publicada na Nature Reviews Neurology, foram analisados os resultados acumulados nessa primeira década, os desafios para interpretar a resposta em longo prazo, o uso sequencial ou combinado das terapias, a importância da triagem neonatal e as novas estratégias em desenvolvimento.

Atrofia muscular espinhal (AME): Fronteiras terapêuticas 

Objetivo

A revisão analisa os principais aprendizados após dez anos de terapias modificadoras na AME, com foco nos resultados em longo prazo, na importância do tratamento precoce e da triagem neonatal, nos desafios das trocas e combinações terapêuticas e nas novas estratégias em desenvolvimento.

Metodologia

Trata-se de uma revisão narrativa e crítica da literatura. Os autores integram resultados de ensaios clínicos pivotais, extensões abertas, estudos observacionais, registros de vida real, metanálises, pesquisas de história natural e ensaios de novas intervenções.

O artigo não descreve uma busca sistemática com critérios formais de seleção ou uma síntese quantitativa própria. Seu principal valor está na interpretação longitudinal de uma década de transformação terapêutica, realizada por autores com ampla experiência clínica e científica na área.

As três primeiras terapias modificadoras da AME

As três terapias atualmente estabelecidas têm o objetivo comum de aumentar a disponibilidade de proteína SMN funcional, mas utilizam mecanismos e vias de administração diferentes.

Nusinersena

A nusinersena é um oligonucleotídeo antissenso administrado por via intratecal. A molécula modifica o processamento do RNA mensageiro do gene SMN2, favorecendo a inclusão do éxon 7 e aumentando a produção de proteína SMN de comprimento completo.

O tratamento é iniciado com quatro doses de ataque e mantido com aplicações a cada quatro meses. Os estudos ENDEAR, CHERISH e NURTURE demonstraram benefício na sobrevida e na função motora em pacientes sintomáticos e pré-sintomáticos.

Risdiplam

O risdiplam é uma pequena molécula administrada diariamente por via oral. Também modifica o splicing do SMN2, aumentando a produção sistêmica de proteína SMN funcional.

Os estudos FIREFISH, SUNFISH e RAINBOWFISH demonstraram benefício em diferentes faixas etárias e estados funcionais, incluindo lactentes com início precoce, crianças e adultos com formas de início tardio e recém-nascidos identificados antes do aparecimento de manifestações completas.

Onasemnogeno abeparvoveque

O onasemnogeno abeparvoveque é uma terapia gênica baseada em um vetor viral adenoassociado do tipo 9, ou AAV9. O vetor carrega uma cópia funcional do SMN1, permitindo que as células transduzidas produzam proteína SMN.

A administração intravenosa em dose única foi inicialmente estudada em lactentes e crianças pequenas. Mais recentemente, a administração intratecal em dose fixa foi desenvolvida para crianças mais velhas, com resultados favoráveis, mas também com necessidade de vigilância para potenciais eventos sensitivos relacionados aos gânglios das raízes dorsais.

As indicações regulatórias, limites de idade, peso e vias aprovadas variam entre países. Portanto, os dados regulatórios internacionais descritos na revisão não devem ser automaticamente extrapolados para a prática brasileira.

Uma transformação da história natural

Os resultados mais expressivos foram inicialmente observados na AME tipo I. Antes das terapias modificadoras, menos de 8% dos lactentes com essa forma grave sobreviviam além dos dois anos sem intervenção ventilatória permanente, e a aquisição da capacidade de sentar sem apoio não era esperada.

Na era terapêutica, mais de 90% dos lactentes tratados sobrevivem além dessa idade, e muitos adquirem capacidades motoras anteriormente consideradas incompatíveis com o fenótipo tipo I, incluindo controle cefálico e sedestação independente.

Também foram observados benefícios respiratórios, bulbares e nutricionais. A necessidade de ventilação e de suporte alimentar tornou-se menos frequente, e alguns pacientes que já apresentavam disfagia ou insuficiência respiratória no momento do tratamento obtiveram melhora parcial.

Nas formas tipo II e III, o efeito pode ser menos evidente quando avaliado apenas pela aquisição de novos marcos motores. Entretanto, a estabilização de uma doença naturalmente progressiva já representa um benefício clinicamente relevante. Crianças, adolescentes e adultos podem apresentar manutenção funcional prolongada ou pequenos ganhos em escalas motoras, função dos membros superiores, deambulação, deglutição e qualidade de vida.

A classificação histórica tornou-se insuficiente

A divisão clássica da AME em tipos I, II, III e IV foi construída a partir da idade de início e do melhor marco motor alcançado sem tratamento.

Essa classificação perdeu parte de sua capacidade prognóstica na era terapêutica. Uma criança inicialmente classificada como tipo I pode adquirir sedestação; da mesma forma uma com tipo II pode alcançar ortostatismo ou até marcha assistida.

Por isso, passou-se a utilizar com maior frequência uma classificação funcional dinâmica:

• Pacientes que não sentam;
• Pacientes que sentam;
• Pacientes que permanecem em pé;
• Pacientes que caminham.

Essa descrição não necessariamente elimina a classificação histórica, que ainda fornece informações sobre o início da doença. No entanto, representa melhor o estado funcional atual e permite acompanhar transições ao longo do tratamento.

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Quanto mais cedo, melhor

A principal lição da primeira década de tratamento é que a resposta depende fortemente da quantidade de neurônios motores preservados no início da terapia.

Os melhores resultados entre pacientes sintomáticos foram observados em lactentes mais jovens, tratados logo após o diagnóstico e antes do aparecimento de comprometimento respiratório ou bulbar avançado. Nas formas de início mais tardio, o benefício também foi maior em crianças tratadas nos primeiros anos de vida.

O tratamento não parece formar novos neurônios motores. Parte da melhora observada pode decorrer do resgate de neurônios ainda presentes, mas funcionalmente comprometidos e potencialmente recuperáveis. Quando a degeneração neuronal e a substituição muscular já estão estabelecidas, aumentar a disponibilidade de proteína SMN apresenta capacidade limitada de restaurar a função perdida.

A consequência prática é que o tempo entre suspeita clínica, confirmação molecular e início do tratamento deve ser o menor possível.

Triagem neonatal: a intervenção de maior impacto

Os estudos NURTURE, SPR1NT e RAINBOWFISH demonstraram resultados superiores quando o tratamento foi iniciado antes do aparecimento de manifestações clínicas completas.

Muitas crianças tratadas precocemente, especialmente aquelas com três ou mais cópias de SMN2, alcançaram sedestação, ortostatismo e marcha dentro ou próximo das janelas esperadas para crianças sem AME. Função respiratória e alimentação oral também permaneceram preservadas na maioria dos participantes.

A triagem neonatal geralmente utiliza uma amostra de sangue em papel-filtro para identificar a deleção homozigótica do SMN1. O método detecta aproximadamente 95% dos casos, mas pode não identificar indivíduos com uma deleção em um alelo e uma variante de ponto no outro.

Após um resultado positivo, são necessários confirmação genética, determinação do número de cópias de SMN2 e avaliação clínica imediata. Dependendo da terapia considerada, também podem ser necessários anticorpos anti-AAV9, função hepática e renal, hemograma, plaquetas e testes de coagulação.

O artigo ressalta que “pré-sintomático” não significa necessariamente ausência de doença biologicamente ativa. Entre recém-nascidos com duas cópias de SMN2, aproximadamente dois terços já podem apresentar hipotonia discreta, hiporreflexia, fraqueza ou alterações neurofisiológicas na primeira avaliação.

Os autores propõem uma classificação mais precisa dos recém-nascidos:

• Clinicamente silenciosos: sem alterações detectáveis ao exame.
• Prodrômicos ou paucissintomáticos: com hipotonia, fraqueza ou redução dos reflexos, mas sem o fenótipo completo.
• Sintomáticos: com manifestações clínicas definidas de AME.

Mesmo lactentes aparentemente assintomáticos podem apresentar neurofilamentos elevados e redução do potencial de ação muscular composto, indicando que a perda axonal já começou. Assim, um resultado positivo na triagem neonatal representa uma urgência terapêutica.

Tratamento pré-natal: uma fronteira ainda experimental

A necessidade de proteína SMN é especialmente elevada no terceiro trimestre gestacional e no período neonatal. Crianças com duas cópias de SMN2 podem apresentar perda neuronal e interrupção do desenvolvimento axonal antes do nascimento, o que pode limitar a resposta mesmo quando o tratamento é iniciado logo após o nascimento.

O risdiplam é o principal candidato à terapia pré-natal por atravessar a placenta, e relatos iniciais de uso materno no terceiro trimestre mostraram resultados favoráveis. Entretanto, as evidências ainda são muito limitadas, sem definição de segurança, dose ou benefício clínico.

Nesse contexto, o tratamento fetal deve permanecer restrito a protocolos de pesquisa. A antecipação do parto para iniciar a terapia pós-natal também foi proposta, mas sua relação entre riscos e benefícios ainda é desconhecida.

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Evidências de mundo real

Os estudos de mundo real incluíram pacientes mais heterogêneos do que os ensaios pivotais: adultos, indivíduos com doença avançada, escoliose grave, artrodese, traqueostomia, suporte ventilatório e longa duração da doença.

Metanálises com nusinersena demonstraram melhora ou estabilização em diferentes grupos. Em adultos e adolescentes, os ganhos foram mais evidentes na HFMSE entre pacientes ambulantes e na RULM entre não ambulantes. Resultados positivos também foram descritos com risdiplam e onasemnogeno abeparvoveque, embora a quantidade e a duração dos dados variem entre os medicamentos.

A magnitude da resposta é heterogênea. Idade, função basal, duração da doença, escoliose, contraturas e comprometimento bulbar ou respiratório influenciam a possibilidade de ganho.

Ainda assim, mesmo pessoas com fraqueza grave, dependência ventilatória ou traqueostomia podem apresentar benefício. Nesses casos, os objetivos não devem ser comparados aos de uma criança tratada antes dos sintomas. Manutenção da função dos membros superiores, melhor controle cefálico, menor fadiga, preservação respiratória, melhora da deglutição ou prevenção de perdas adicionais podem representar respostas relevantes.

Resultados em longo prazo

O seguimento da terapia gênica intravenosa sugere manutenção do benefício por até aproximadamente dez anos nos primeiros pacientes tratados. Não foram identificados novos sinais importantes de segurança além dos eventos já conhecidos, concentrados principalmente nos primeiros meses após a administração.

Também existem dados de cinco anos ou mais com nusinersena, demonstrando sobrevida prolongada, manutenção funcional e benefício respiratório e bulbar. Os dados de longo prazo com risdiplam são mais recentes, mas sugerem estabilização da função motora ao longo do acompanhamento disponível.

Nas formas tipo II e III, alguns pacientes apresentam discreta redução dos escores após quatro ou cinco anos, apesar da continuidade do tratamento. Essa piora pode decorrer não apenas da degeneração dos neurônios motores, mas também da progressão de escoliose, contraturas, crescimento corporal, aumento de peso e alterações biomecânicas.

A interpretação permanece limitada porque muitos pacientes mudam de terapia ou adicionam um segundo medicamento. Dessa forma, torna-se difícil atribuir o resultado de longo prazo a uma única intervenção.

Existe uma terapia superior?

Não foram realizados estudos prospectivos amplos comparando diretamente as três terapias em populações equivalentes.

As comparações indiretas utilizam ensaios conduzidos em diferentes momentos, com critérios de inclusão, idades, gravidade e desfechos distintos. Por isso, não permitem estabelecer com segurança superioridade entre nusinersena, risdiplam e onasemnogeno abeparvoveque.

Pequenos estudos comparativos entre nusinersena e risdiplam em pacientes com tipos II e III não demonstraram diferença relevante em curto prazo. Uma revisão que avaliou mais de uma centena de estudos também não encontrou evidência consistente de superioridade de uma das três estratégias nem da combinação de medicamentos em relação à monoterapia.

A escolha deve considerar o perfil do paciente e não apenas uma comparação numérica de escalas:

• Idade, peso e estado funcional;
• Número de cópias de SMN2;
• Velocidade de progressão;
• Função respiratória e bulbar;
• Escoliose ou artrodese;
• Possibilidade de punção intratecal;
• Anticorpos anti-aav9;
• Exposição prévia a outras terapias;
• Segurança, logística e preferência familiar;
• Disponibilidade e regras do sistema de saúde.

Troca e combinação de tratamentos

Com três terapias disponíveis, tornou-se comum discutir transição, ponte terapêutica ou associação entre medicamentos.

A troca pode ser considerada por dificuldade de acesso intratecal, progressão clínica, eventos adversos, preferência pela administração oral ou necessidade de reduzir a carga de deslocamentos e procedimentos.

A combinação possui uma justificativa biológica: nenhuma terapia garante níveis normais de SMN em todos os neurônios motores. A distribuição da nusinersena pode variar ao longo da medula; a transdução pelo vetor AAV9 não é uniforme; e a distribuição sistêmica do risdiplam também pode não alcançar todas as células-alvo na mesma intensidade.

Entretanto, plausibilidade biológica não equivale a eficácia clínica comprovada.

Um estudo de braço único com adição de nusinersena após terapia gênica demonstrou redução dos neurofilamentos, mas não foi dimensionado para comprovar benefício funcional. Pequenas séries com risdiplam após onasemnogeno abeparvoveque sugeriram possíveis ganhos respiratórios ou bulbares em alguns pacientes, sem grupo comparador.

Assim, não há evidência suficiente para recomendar combinação rotineira. A decisão deve ser individualizada, com objetivos previamente definidos e discussão transparente sobre incerteza, riscos, custos e dificuldade de interpretar o benefício adicional.

Como definir resposta ao tratamento?

A avaliação não deve se limitar a perguntar se o paciente “melhorou”. Em uma doença progressiva, a estabilização pode representar um resultado expressivo.

O significado de uma mesma mudança depende da história natural esperada. Estabilidade por dois anos pode ser pouco expressiva em uma criança pequena que ainda se encontrava em fase de aquisição motora, mas pode representar benefício relevante em um adolescente que estaria em uma faixa etária de declínio acelerado.

Não existe uma única escala capaz de avaliar todo o espectro da AME. A CHOP INTEND é mais útil nos pacientes com muita incapacidade de força, a HFMSE nas funções intermediárias, a RULM nos membros superiores e o teste de caminhada de seis minutos nos pacientes ambulantes. Por isso, a interpretação deve combinar diferentes medidas e incluir também função respiratória, deglutição, fadiga, participação e qualidade de vida.

O acompanhamento também deve incluir deglutição, fala, fadiga, dor, participação, independência e desfechos valorizados pelo próprio paciente.

Biomarcadores e neurofisiologia

O potencial de ação muscular composto, ou CMAP, pode detectar perda precoce de unidades motoras e apresentar aumento após o tratamento, principalmente em lactentes.

Os neurofilamentos são os biomarcadores circulantes mais estudados. Em lactentes com AME tipo I, níveis elevados antes do tratamento diminuem de forma acentuada após nusinersena e risdiplam, podendo se associar ao desenvolvimento motor posterior.

Após a terapia gênica, pode ocorrer aumento transitório dos neurofilamentos, possivelmente relacionado à resposta inflamatória decorrente da transdução pelo AAV9. Isso demonstra que a interpretação do biomarcador depende da terapia e do momento da coleta.

Em crianças mais velhas e adultos, os níveis basais são menores e a correlação com função motora é menos consistente. Neurofilamentos podem auxiliar no acompanhamento, mas ainda não devem ser utilizados isoladamente para definir falha ou indicar troca terapêutica.

Ressonância e ultrassonografia muscular, miostatina circulante, microRNAs, RNA circular do SMN, citocinas, fragmentos urinários de titina, proteômica e metabolômica permanecem em investigação.

Otimização das terapias existentes

Nusinersena em dose mais alta

O estudo DEVOTE avaliou um regime com duas doses de ataque de 50 mg, seguidas por manutenção de 28 mg a cada quatro meses, em comparação com a dose convencional de 12 mg.

Os resultados apresentados pelos autores sugerem maior exposição farmacológica e benefício motor, levando a parecer regulatório favorável na Europa. Ainda é necessário definir quais pacientes apresentam benefício incremental suficiente para justificar a dose mais alta e como serão comparados os riscos, custos e resultados com o regime convencional.

Também está sendo estudado um sistema implantável com cateter intratecal e acesso subcutâneo, potencialmente útil para pacientes com escoliose grave ou artrodese que dificulte punções repetidas.

Terapia gênica intratecal

A administração intratecal permite utilizar uma dose fixa e menor de vetor, ampliando a possibilidade de tratamento para crianças mais velhas e com maior peso.

No estudo STEER, pacientes de dois a menos de 18 anos, não ambulantes e capazes de sentar, apresentaram melhora estatisticamente superior à do grupo controle na HFMSE após 52 semanas.

O perfil global de eventos adversos foi semelhante entre os grupos, mas dois participantes desenvolveram sintomas sensitivos dolorosos sugestivos de toxicidade dos gânglios das raízes dorsais, com melhora incompleta durante o período observado. Esse sinal de segurança reforça a necessidade de monitoramento clínico e neurofisiológico prolongado.

Novos fenótipos na era terapêutica

Prolongar a sobrevida e possibilitar novos marcos motores não equivale a normalizar completamente a doença. A nova história natural revelou complicações que eram pouco observadas anteriormente.

Cifose e escoliose precoces

Crianças com AME tipo I que passam a sentar podem desenvolver cifose e escoliose precoces. Uma hipótese é que a musculatura axial responda menos ao tratamento do que os músculos dos membros. O aumento da carga sobre uma coluna sustentada por músculos de tronco ainda fracos também pode contribuir.

A sedestação deve ser estimulada por seu valor funcional, mas acompanhada cuidadosamente. Alternar períodos de sedestação independente e com suporte pode reduzir sobrecarga prolongada. Mesmo com tratamento precoce, muitos pacientes ainda necessitam de acompanhamento ortopédico e eventual cirurgia.

Possível envolvimento do sistema nervoso central

Com a maior sobrevida de crianças com formas graves, surgiram relatos de alterações cognitivas, de linguagem, comportamento e características do espectro autista.

Estudos neuropatológicos e de imagem sugerem que formas graves da AME podem envolver tálamo, tronco encefálico, cerebelo e outras regiões. Contudo, a frequência e a relevância clínica desse envolvimento ainda são incertas.

As estimativas de alterações do neurodesenvolvimento variam amplamente, em parte porque testes cognitivos tradicionais exigem respostas motoras e comunicação que podem estar comprometidas.

Terapias de segunda geração direcionadas à SMN

O salanersena é um novo oligonucleotídeo antissenso com modificações químicas destinadas a aumentar estabilidade e duração. Resultados iniciais em pacientes previamente tratados com terapia gênica demonstraram boa tolerabilidade, redução dos neurofilamentos e possíveis ganhos funcionais, embora o estudo não tenha sido desenhado para confirmar eficácia clínica.

Novos vetores de terapia gênica, como NKG001, vesemnogeno lantuparvoveque e GC101, buscam aumentar a eficiência da transdução, reduzir a carga viral e diminuir toxicidade hepática. Os estudos iniciais incluem poucos pacientes e devem ser interpretados como exploratórios.

Estratégias não direcionadas à SMN

Mesmo com as terapias modificadoras, parte da fraqueza pode persistir devido à perda prévia de neurônios motores, atrofia muscular e alterações da junção neuromuscular. Por isso, novas abordagens buscam melhorar a força e a função por mecanismos complementares.

Os inibidores da miostatina têm como objetivo aumentar a massa e o desempenho muscular. A apitegromabe apresentou sinais de benefício funcional em pacientes não ambulantes com AME tipos II e III, embora o desfecho primário principal do estudo de fase III não tenha sido alcançado na análise originalmente planejada. Outros medicamentos da classe continuam em investigação, com resultados ainda heterogêneos.

Também estão sendo estudadas terapias capazes de melhorar a transmissão neuromuscular. A piridostigmina demonstrou redução da fatigabilidade e melhora em algumas medidas funcionais, enquanto moduladores do canal ClC-1 e agonistas do receptor MuSK permanecem em fases iniciais de desenvolvimento.

Outra estratégia experimental é a estimulação elétrica dos circuitos sensório-motores. Em um estudo inicial com poucos pacientes, a estimulação epidural lombossacra foi associada a melhora da força e da marcha, mas esses resultados ainda precisam ser confirmados em estudos maiores.

Essas intervenções não substituem as terapias que aumentam a proteína SMN. Seu possível papel futuro é complementar o tratamento, atuando sobre o músculo, a junção neuromuscular e os circuitos motores residuais.

Mensagem prática

Após dez anos de terapias modificadoras, a principal lição é que, na AME, o momento da intervenção é decisivo. Nusinersena, risdiplam e onasemnogeno abeparvoveque transformaram a história natural da doença, mas os maiores benefícios são observados quando o tratamento começa antes do aparecimento dos sintomas.

Por isso, ampliar a triagem neonatal, confirmar rapidamente o diagnóstico e garantir acesso precoce à terapia provavelmente gera maior impacto do que buscar uma superioridade entre medicamentos que ainda não foram adequadamente comparados.

Nos pacientes sintomáticos, a resposta deve ser interpretada de acordo com a idade, a função basal e a evolução esperada sem tratamento. Estabilizar uma doença progressiva, preservar respiração, deglutição e autonomia e reduzir a velocidade de perda funcional também representam benefícios relevantes.

Como não há evidência robusta de superioridade universal entre as terapias nem suporte para combinações de rotina, a escolha deve ser individualizada e acompanhada de cuidado multidisciplinar contínuo. As próximas estratégias provavelmente combinarão o aumento da proteína SMN com intervenções voltadas à preservação dos neurônios motores, à junção neuromuscular e ao desempenho muscular.