NEURO26: Estratégia investigativa e biomarcadores plasmáticos no Alzheimer

A incorporação dos biomarcadores plasmáticos ao diagnóstico da doença de Alzheimer foi um dos temas de destaque do Congresso Brasileiro de Neurologia (NEURO26), realizado no Rio de Janeiro. O assunto foi abordado em atividades científicas, incluindo a apresentação do neurologista Adalberto Studart-Neto, sobre perspectivas e desafios desses biomarcadores, e o simpósio Meet the Experts, com Eduardo Zimmer, Gustavo Bruniera e Sônia Brucki, que discutiram seus fundamentos biológicos, a implementação na rotina diagnóstica e as implicações para o cuidado do paciente.

As discussões evidenciaram uma mudança importante na abordagem da doença: com o avanço dos biomarcadores sanguíneos, o desafio deixa de ser exclusivamente a detecção da patologia e passa a envolver a interpretação de seu significado clínico, considerando a diversidade de apresentações, as copatologias e as possibilidades terapêuticas.

Uma nova era no diagnóstico: da síndrome clínica à biologia da doença

Historicamente fundamentado na identificação de uma síndrome cognitiva, o diagnóstico da doença de Alzheimer passou por mudanças importantes com a incorporação de biomarcadores específicos de patologia amiloide e tau.

Em 2024, a Alzheimer’s Association publicou uma revisão de seus critérios diagnósticos, consolidando uma definição biológica da doença. Nesse modelo, alterações em biomarcadores denominados Core 1, como PET amiloide, determinadas razões de proteínas no líquido cefalorraquidiano (LCR) e ensaios plasmáticos suficientemente acurados, podem estabelecer a presença da patologia de Alzheimer, independentemente da manifestação de sintomas clínicos.

Entretanto, essa abordagem não é consensual. No mesmo ano, o International Working Group (IWG) publicou recomendações que reforçam o conceito clínico-biológico da doença, defendendo que a presença de biomarcadores positivos em indivíduos cognitivamente normais não deve, isoladamente, determinar um diagnóstico clínico de Alzheimer. Nessa população, a positividade geralmente representa um estado de risco, cuja probabilidade e temporalidade de progressão permanecem variáveis.

Essa divergência foi um dos pontos centrais das discussões no congresso, especialmente diante da crescente disponibilidade de exames capazes de identificar alterações patológicas muitos anos antes do desenvolvimento de manifestações cognitivas.

Outro aspecto relevante é a frequência de copatologias na população idosa. Alterações cerebrovasculares, depósitos de alfa-sinucleína e proteinopatias relacionadas à TDP-43 podem coexistir com a patologia de Alzheimer, contribuindo de maneira independente para o comprometimento cognitivo. Portanto, identificar alterações amiloides não significa necessariamente estabelecer a principal causa dos sintomas apresentados pelo paciente.

p-tau217: o protagonismo dos biomarcadores plasmáticos

Entre os biomarcadores sanguíneos, a tau fosforilada na treonina 217 (p-tau217) vem se consolidando como um dos marcadores mais bem validados para identificação da patologia associada à doença de Alzheimer.

Embora represente uma modificação da proteína tau, sua elevação plasmática está particularmente associada às alterações induzidas pela deposição cerebral de beta-amiloide, ocorrendo em fases precoces da cascata patológica, frequentemente antes da identificação de agregados de tau por PET.

O desempenho diagnóstico da p-tau217 tem sido demonstrado em diferentes populações clínicas, especialmente quando são utilizados ensaios de elevada sensibilidade analítica e pontos de corte previamente validados.

Um estudo prospectivo publicado por Palmqvist e colaboradores no JAMA, em 2024, avaliou 1.213 pacientes atendidos na atenção primária e especializada. Na identificação de Alzheimer clínico em indivíduos com comprometimento cognitivo leve ou demência, a acurácia de um teste sanguíneo baseado na razão percentual de p-tau217, isoladamente ou combinado à razão beta-amiloide 42/40 no escore APS2, alcançou aproximadamente 91%, em comparação com 61% da avaliação clínica convencional realizada por médicos da atenção primária.

Quando o desfecho foi a identificação de patologia de Alzheimer por biomarcadores de referência, os resultados também favoreceram os testes sanguíneos: acurácia de aproximadamente 89% a 90%, contra 58% da avaliação médica isolada na atenção primária.

Esses achados representam um avanço expressivo, mas exigem uma distinção fundamental: nem todos os testes denominados p-tau217 são equivalentes.

A concentração absoluta da proteína, sua razão em relação à tau não fosforilada, a combinação com beta-amiloide e as plataformas utilizadas podem produzir desempenhos diagnósticos distintos. Consequentemente, sensibilidade e especificidade não devem ser atribuídas genericamente ao biomarcador, mas ao ensaio específico, considerando população, metodologia e pontos de corte.

Do laboratório à prática clínica: quais testes podem ser utilizados?

A incorporação desses exames à rotina exige critérios claros de desempenho.

Em 2025, a Alzheimer’s Association publicou uma diretriz específica sobre biomarcadores sanguíneos em pacientes com comprometimento cognitivo objetivo avaliados em serviços especializados de memória.

O documento diferencia duas possíveis aplicações. Para utilização como ferramenta de triagem, recomenda ensaios com sensibilidade mínima de 90% e especificidade de pelo menos 75%, sendo necessária confirmação adicional dos resultados positivos. Para uso como alternativa diagnóstica ao PET amiloide ou aos biomarcadores do LCR, os testes devem alcançar sensibilidade e especificidade de pelo menos 90%, no contexto clínico e na população para os quais foram validados.

Uma estratégia particularmente relevante envolve a definição de dois pontos de corte, classificando os resultados como negativos, positivos ou intermediários.

Nesse modelo, valores abaixo do limite inferior indicam baixa probabilidade de patologia amiloide, enquanto resultados superiores ao limite elevado oferecem maior confiança na sua presença. A faixa intermediária, por sua vez, representa uma zona de incerteza que pode justificar investigação complementar por PET amiloide ou biomarcadores no LCR.

Entretanto, a interpretação dos resultados deve considerar também a probabilidade pré-teste. Em um exemplo hipotético de ensaio com sensibilidade e especificidade de 90%, o valor preditivo positivo seria aproximadamente 69% em uma população com probabilidade pré-teste de 20%, aumentando para 90% quando essa probabilidade é de 50% e 97% quando chega a 80%.

Isso demonstra que o mesmo resultado laboratorial pode apresentar significados diferentes conforme idade, características clínicas, comorbidades e prevalência da patologia na população investigada.

Outras variáveis também merecem atenção. Estudos mostram que disfunção renal, índice de massa corporal e anemia podem influenciar as concentrações de determinados biomarcadores plasmáticos, com efeitos variáveis entre os ensaios. Além disso, condições pré-analíticas, como tipo de tubo, processamento, armazenamento e estabilidade da amostra, podem interferir nos resultados.

A padronização laboratorial é, portanto, indispensável para que o desempenho observado em pesquisas seja reproduzido na assistência.

Além da identificação amiloide: novas perspectivas para estadiamento

Outro destaque das atividades foi o desenvolvimento de biomarcadores capazes de representar diferentes etapas da fisiopatologia da doença de Alzheimer.

Enquanto a p-tau217 apresenta elevada capacidade de identificar alterações precoces relacionadas à patologia amiloide, a eMTBR-tau243, fragmento da região de ligação aos microtúbulos da proteína tau, vem demonstrando associação mais específica com a carga de emaranhados neurofibrilares.

Em estudo publicado na Nature Medicine, em 2025, Horie e colaboradores demonstraram forte associação entre os níveis plasmáticos de eMTBR-tau243, a carga de patologia tau identificada pelo PET e o comprometimento cognitivo.

Essa perspectiva foi ampliada por um estudo de Mattsson-Carlgren e colaboradores, publicado no The Lancet Neurology em 2026, que avaliou a integração dos biomarcadores p-tau217 e eMTBR-tau243 em 572 pacientes com sintomas cognitivos.

A inclusão da eMTBR-tau243 elevou o valor preditivo positivo para 84% na identificação desse desfecho clínico-biológico entre os pacientes com os dois marcadores positivos.

Os resultados sugerem que a combinação de biomarcadores pode ajudar a diferenciar indivíduos com patologia amiloide daqueles nos quais a patologia de Alzheimer apresenta maior probabilidade de contribuir efetivamente para o comprometimento cognitivo.

Embora promissora, essa abordagem permanece em investigação e ainda demanda validação adicional para aplicação rotineira.

Outros biomarcadores também ampliam as possibilidades de caracterização fisiopatológica. A proteína fibrilar ácida glial (GFAP), relacionada à reatividade astrocitária, e a cadeia leve de neurofilamento (NfL), marcador de lesão neuroaxonal, podem fornecer informações complementares sobre processos inflamatórios, gliais e neurodegenerativos. Entretanto, sua menor especificidade limita o uso isolado para o diagnóstico etiológico da doença de Alzheimer.

Biomarcadores plasmáticos e terapias modificadoras: qual a conexão?

A chegada de terapias antiamiloides, como lecanemabe e donanemabe, torna a identificação precoce da patologia ainda mais relevante.

Nos pacientes com comprometimento cognitivo leve ou demência leve devido à doença de Alzheimer, a confirmação biológica constitui uma etapa importante na avaliação da elegibilidade terapêutica.

Nesse contexto, testes plasmáticos validados podem auxiliar na triagem e na identificação de pacientes que devem ser encaminhados para investigação especializada, reduzindo atrasos diagnósticos e potencialmente otimizando recursos.

Entretanto, um resultado plasmático positivo não estabelece, isoladamente, elegibilidade para tratamento.

As recomendações de uso apropriado dos anticorpos antiamiloides incluem confirmação da patologia por métodos aceitos no protocolo terapêutico, avaliação do estágio clínico, ressonância magnética cerebral para identificação de fatores de risco, análise de comorbidades e medicamentos concomitantes e discussão dos riscos de anormalidades de imagem relacionadas à amiloide (ARIA).

A genotipagem APOE também possui relevância para estratificação de risco, particularmente pela maior frequência de ARIA entre portadores do alelo ε4, sobretudo homozigotos.

Dessa maneira, a incorporação dos exames sanguíneos deve integrar um percurso diagnóstico e terapêutico estruturado, e não representar uma etapa isolada de confirmação laboratorial.

Ouça agora: Avanços no diagnóstico da doença de Alzheimer [podcast]

O cenário brasileiro: avanços regulatórios e desafios de implementação

A discussão ganha relevância adicional diante dos avanços regulatórios recentes.

Em maio de 2025, o FDA autorizou o primeiro teste sanguíneo destinado a auxiliar na identificação de patologia amiloide associada ao Alzheimer, baseado na razão entre p-tau217 e beta-amiloide 1-42. Posteriormente, em agosto de 2026, o Elecsys pTau217 recebeu autorização nos Estados Unidos para auxiliar na avaliação da presença ou ausência de patologia amiloide em pacientes sintomáticos, a partir dos 55 anos.

No Brasil, registros sanitários de ensaios plasmáticos apresentados durante o NEURO26 demonstram o avanço da disponibilidade regulatória dessas tecnologias. Em setembro de 2026, a Fujirebio anunciou a autorização da Anvisa para comercialização do ensaio Lumipulse G pTau 217 Plasma, representando um marco na incorporação dos biomarcadores sanguíneos ao diagnóstico da doença de Alzheimer no Brasil.

Ainda assim, registro, validação clínica, disponibilidade laboratorial e acesso efetivo são etapas distintas.

A implementação exige avaliação individual de cada plataforma, garantia de qualidade analítica, treinamento dos profissionais e definição dos cenários clínicos nos quais o resultado efetivamente modificará a conduta.

As diretrizes brasileiras publicadas pela Academia Brasileira de Neurologia em 2024 reforçam a avaliação clínica estruturada como etapa inicial e recomendam o uso criterioso dos biomarcadores, particularmente em pacientes com comprometimento cognitivo objetivo, apresentações atípicas, início precoce ou possibilidade de terapias modificadoras da doença.

Até o momento, não se recomenda a utilização rotineira de biomarcadores plasmáticos para rastreamento ou estimativa prognóstica individual em pessoas assintomáticas. Embora estudos indiquem associação entre níveis elevados de p-tau217 e maior risco futuro de declínio cognitivo, ainda existem limitações quanto à previsão individual, ao momento de progressão e às consequências clínicas da informação.

O que muda na prática?

As discussões do NEURO26 apontam para uma possível reorganização da jornada diagnóstica da doença de Alzheimer. Quer mais detalhes?

Você pode encontrar na live de encerramento do NEURO26 com a síntese dos principais achados e o que eles representam para a rotina clínica.

O acesso é gratuito e exclusivo para médicos. Para participar, basta se inscrever na página oficial da Afya Neuro no XXXII Congresso Brasileiro de Neurologia!