Doença de Alzheimer: Recomendações de diagnóstico pelo International Working Group

O avanço de biomarcadores para doença de Alzheimer e o surgimento de terapias modificadoras da doença provocaram uma atualização na abordagem diagnóstica dessa condição. Um grande marco de mudança foi em 2018, após publicação de um documento que defende a doença de Alzheimer como entidade biológica a partir da detecção de patologia beta-amiloide e proteína tau-fosforilada. A definição biológica de DA nesse artigo, até então, servia o propósito de direcionar e guiar pesquisas clínicas na área. 

Contudo, o surgimento de drogas modificadoras de doença, sendo o lecanemab e donanemab recentemente aprovados pelo FDA e por algumas outras agências reguladoras, tornou-se necessária uma atualização dos critérios diagnósticos em DA. 

Em 2023, a Alzheimer’s Association (AA) produz publicação na qual direciona o diagnóstico de doença de Alzheimer com base em construto essencialmente biológico, de forma que essa definição possa ser realizada na ausência de sintomas. Contudo, em 2024, a JAMA Neurology publica recomendação realizada pela International Working Group (IWG) que produz uma revisão de evidências sobre o tema com o objetivo de revisar os critérios da AA e ofertar uma visão alternativa sobre diagnóstico de DA com base em construto clínico-biológico para prática clínica. 

Contribuição dos biomarcadores em Doença de Alzheimer

Em 2007, a IWG foi um dos pioneiros em propor a aplicação de biomarcadores para corroborar de forma mais acurada e precoce o diagnóstico de DA em pacientes com declínio cognitivo. Essa revisão tornou-se necessária porque os critérios diagnósticos para DA até então vigentes datavam de 1984, em que o diagnóstico definitivo de DA era possível apenas em análise anatomopatológica. 

A validação do uso de biomarcadores ocorreu a partir de estudos que demonstram correlação do PET amiloide cerebral com a presença e a densidade de placas beta-amiloide derivadas de amostras de tecido cerebral por autópsia. Ademais, biomarcadores liquóricos e plasmáticos também foram validados a partir de correlação com exame de PET amiloide. Ainda assim, é importante considerar que o valor clínico e a aplicabilidade do uso desses biomarcadores é diferente considerando o contexto, principalmente no que concerne o contexto clínico versus pesquisa. 

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O uso dos biomarcadores proporcionou uma mudança radical na pesquisa clínica em doença de Alzheimer. Cada biomarcador fornece um dado sobre o tipo de lesão patológica e processo na doença que tem uma contribuição própria na história natural de DA. Contudo, é importante enfatizar que os biomarcadores para DA core 1 (como denominado na publicação dos critérios diagnósticos da Alzheimer’s Association em 2023) independentemente são insuficientes para contabilizar todos os mecanismos e interações fisiopatológicas atreladas à doença.

Portanto, biomarcadores da patologia amiloide e tau devem ser conceitualizados como riscos para doença de Alzheimer com pesos e sinergias diferentes através do continuum dessa condição. Por outro lado, no contexto de prática clínica, biomarcadores de patologia amiloide e tau são usados para corroborar ou refutar uma suspeita diagnóstica. Inclusive, em consenso de neuropatologistas publicado em 2012 pela National Institute of Aging Conference, os autores defendem que a doença de Alzheimer é entidade clínico-patológica que deve ser desvencilhada das alterações patológicas de DA na qual, por sua vez, podem ser frequentemente observados em análises anatomopatológicas post-mortem de indivíduos que faleceram sem nenhuma história de declínio cognitivo.  

Assim, na publicação da IWG na JAMA Neurology, os autores defendem que os biomarcadores devem ser interpretados como marcadores de processo patológico e não como marcadores de uma doença específica. 

O léxico diagnóstico de Doença de Alzheimer proposto pela IWG 

A IWG encoraja o uso dos seguintes termos para definição dos indivíduos, com ou sem sintomas, que apresentem biomarcadores positivos para doença de Alzheimer: 

• Indivíduo assintomático sob risco de Doença de Alzheimer: Indivíduos cognitivamente normais sob risco de comprometimento cognitivo indeterminado diante de perfil de biomarcadores para DA. Esse perfil de biomarcadores, segundo evidências disponíveis, corresponde à presença isolada de patologia amiloide ou associada também a taupatia (por sua vez limitada em regiões mesiais temporais ou detecção de tau fosforilada em fluidos). Um dado importante é que o risco dessa população para comprometimento cognitivo é maior comparado a indivíduos com biomarcadores negativos, mas, ainda assim, a presença desses biomarcadores não possui um valor determinístico para progressão de doença. Portanto, pacientes que se enquadrem nesse termo não devem ser definidos como doença de Alzheimer. 
• Doença de Alzheimer pré-sintomática: Indivíduos cognitivamente normais com padrão específico de biomarcadores que são associados quase deterministicamente e com alto risco para progressão de doença. Exemplos dessa população contemplam: (1) Portadores de variações genéticas de alta penetrância com herança autossômica dominante para doença de Alzheimer (mutação genética em APP, PSEN1 e PSEN2); (2) Indivíduos com síndrome de Down; (3) Indivíduos homozigotos do alelo APOE4 com perda de função do SORL1 (nesse caso, idade deve ser levada em conta) e (4) Alterações patológicas de biomarcadores em DA esporádica (com ou sem background genético) associado a alto risco de manifestação clínica de DA como alterações em PET amiloide e em PET tau em regiões neocorticais. 
• Doença de Alzheimer: Indivíduos com alteração cognitiva apresentando características como: (1) fenótipos clínicos específicos sejam típicos (síndrome amnéstica de hipocampo, afasia logopênica, atrofia cortical posterior) ou atípicos (síndrome corticobasal e variante comportamental e disexecutiva); (2) positividade para biomarcadores em doença de Alzheimer (por fluidos ou PET). Essas características incluem tanto os estágios prodrômicos cognitivos (como comprometimento cognitivo leve) e demência.  

O impacto na sociedade 

A cautela da IWG em considerar indivíduos cognitivamente normais sob risco de DA ao ter positividade em biomarcadores da doença, ao invés de defini-los como indivíduos afetados com a doença de Alzheimer (como proposto nos critérios da Alzheimer’s Association em 2023), não é apenas uma questão semântica. Afinal, diferenças conceituais e semânticas proporcionam estratégias distintas no manejo desses indivíduos. A forma como esses termos são narrados e comunicados tem um impacto significativo na experiência do paciente, sendo que indivíduos cognitivamente normais sob risco de DA devem ter consciência de que a presença de status amiloide não equivale à doença de Alzheimer. 

A International Work Group não avalia nenhum benefício em prover um diagnóstico de doença de Alzheimer em indivíduos que sejam cognitivamente normais com biomarcadores positivos nos quais há chances de nunca desenvolver um prejuízo cognitivo em seu percurso de vida. Considerando esse dado, realizar um diagnóstico nesse contexto implica proporcionar consequências psicológicas e sociais nesse indivíduo. É importante, também, considerar que o erro diagnóstico pela aplicação de biomarcadores não deve ser subestimado considerando parâmetros estatísticos reais na prática clínica, como medidas de acurácia de valores preditivo positivo e negativo que, em definição, são influenciados pela prevalência da doença em determinados contextos. 

O recente desenvolvimento e início de acesso a biomarcadores plasmáticos para DA favorece um surgimento e futuro aumento de diagnóstico de pessoas cognitivamente normais com definição biológica para DA nas quais podem realizar futuras pressões sociais para drogas antiamiloide ou antitau em contexto de declínio cognitivo vigente ou como uso off-label para indivíduos com cognição normal. Vale constar que a Alzheimer’s Association não endossa o uso de biomarcadores de DA para indivíduos cognitivamente normais; contudo, talvez a instituição não tenha considerado a dificuldade real em realizar o controle de acesso desses biomarcadores na prática clínica. Nesse sentido, a IWG reforça uma mensagem pragmática: testes diagnósticos de DA não devem ser realizados rotineiramente em indivíduos cognitivamente normais fora do contexto de pesquisa clínica. 

O que reserva o futuro em indivíduos cognitivamente normais sob risco para DA? 

A principal contribuição da IWG nessa publicação foi preservar o conceito clínico-patológico no diagnóstico de Doença de Alzheimer, distinguindo indivíduos assintomáticos sob risco daqueles já afetados pela doença. Indivíduos assintomáticos sob risco de DA merecem futuramente pesquisas clínicas para estimar o risco cumulativo de progressão para declínio cognitivo (atualmente indeterminado), o perfil genético e biomarcador dessa população, assim como mecanismos de risco e de prevenção. A separação entre risco biológico e manifestação clínica é fundamental para evitar impactos psicológicos e sociais adversos que um diagnóstico prematuro poderia causar. 

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