Doença de Parkinson: Estamos prontos para uma definição biológica?

A Doença de Parkinson (DP) sempre foi, fundamentalmente, um diagnóstico clínico. Desde a descrição original de James Parkinson em 1817, a manifestação motora típica dessa condição permaneceu como elemento-chave do diagnóstico.  

A partir de avanços em estudos neuropatológicos e de neuroimagem ocorridos nos últimos anos, uma maior compreensão da doença foi possível, com formulação de critérios diagnósticos de DP em 2015 definidos pela Movement Disorders Society. O diagnóstico e a confirmação definitiva, contudo, ainda dependiam de achados post-mortem. O advento de biomarcadores, principalmente marcadores da alfa-sinucleína, moveu especialistas na área para avaliar a possibilidade de definir biologicamente a doença de Parkinson também in vivo. Essa discussão é um tópico quente na área de distúrbios de movimento.  

Neste ano, a revista Cell Death & Disease, segmento da Nature, possui uma publicação de perspectiva acerca desse tema.  

Propostas na definição biológica para Doença de Parkinson

Com o avanço do entendimento fisiopatológico e o desenvolvimento de biomarcadores, especialmente após a descoberta do papel da alfa-sinucleína nas décadas de 1990 e 2000, abriu-se um novo caminho para pensar a DP não apenas como uma síndrome clínica, mas como uma entidade biológica. Essa transição culmina nas propostas recentes de definição biológica da doença: o NSD-ISS (Neuronal Synuclein Disease – Integrated Staging System) e o SynNeurGe. 

Ambas partem da premissa de que o processo patobiológico da DP antecede em muitos anos o surgimento das manifestações motoras e defendem que identificar a doença nesse “estágio biologicamente inicial” pode ser essencial para o desenvolvimento de terapias modificadoras da doença. 

Em ambos os grupos de pesquisa (NSD-ISS e SynNeurGe), as propostas de definição biológica da Doença de Parkinson compartilham pilares fundamentais: (1) Demonstração in vivo de alfa-sinucleinopatia (sobretudo por meio de ensaio de amplificação de sementes de alfa-sinucleína no líquor ou na pele); (2) Evidência de disfunção ou degeneração dopaminérgica nigroestriatal (majoritariamente pela DaT-SPECT ou PET dopaminérgico) e (3) Contribuição genética, contemplando mutações plenamente penetrantes (como duplicações/triplicações de SNCA) e variantes de predisposição (como LRRK2 e GBA1). 

As diferenças entre esses sistemas estão em como esses critérios se articulam. Enquanto a NSD-ISS propõe um estadiamento sequencial em que o indivíduo percorre estágios biológicos definidos mesmo assintomático (como ocorre atualmente na Doença de Alzheimer); a SynNeurGe, por sua vez, cria categorias transversais, classificando formas esporádicas e genéticas em subgrupos biológicos conforme a presença de sinucleinopatia, degeneração dopaminérgica e status genético. Ambas as propostas, portanto, deslocam os sintomas clínicos de um papel central no diagnóstico para uma função acessória de classificação ou estadiamento.  

Limitações e desafios das definições biológicas 

Ainda assim, há fragilidades nessas propostas de definição biológica que impedem, por ora, a adoção dessas definições na prática clínica. 

Uma das principais fragilidades apontadas diz respeito ao papel atribuído aos critérios biológicos, particularmente à alfa-sinucleinopatia, como padrão-ouro para o diagnóstico da doença de Parkinson (DP). No NSD-ISS, a alfa-sinucleína nas formas neuronais é considerada critério necessário e suficiente para definir todo o continuum da doença. Em contraste, o SynNeurGe afirma explicitamente que a alfa-sinucleína não é necessária na definição de DP, porém aplica esse conceito apenas às formas genéticas, e não às esporádicas, que permanecem vinculadas à demonstração in vivo de alfa-sinucleinopatia.  

Conceitualmente, tudo isso remonta ao reconhecimento dos corpúsculos de Lewy em neurônios dopaminérgicos nigroestriatais degenerados em pacientes com DP e ao salto conceitual excessivamente simplificado que equiparou patologia à patogênese. Contudo, há evidências de que alfa-sinucleinopatia não é um elemento imprescindível nos casos de DP.  Em formas monogênicas (LRRK2, PRKN e PINK1) e em alguns casos esporádicos de DP, não se detecta deposição de α-sinucleina em ensaio de amplificação de sementes de alfa-sinucleína no líquor (principal biomarcador in vivo de α-sinucleinopatia) nem em achados neuropatológicos ─ apesar da presença de disfunção dopaminérgica nigroestriatal (possivelmente mediada por outros mecanismos patológicos). 

Evidências apontam que a neurodegeneração na DP não se limita apenas ao sistema dopaminérgico nigroestriatal, mas também a outros sistemas neurotransmissores centrais (como os monoaminérgicos e colinérgicos), todos contribuindo para o fenótipo final e a progressão da doença. Portanto, reduzir a definição biológica de DP apenas ao sistema dopaminérgico nigroestriatal fornece uma visão limitada. 

Sendo assim, ambos os arcabouços biológicos propostos (NSD-ISS e SynNeurGe) apresentam o risco de negligenciar aspectos críticos da complexa patobiologia da DP ao atribuí-la exclusivamente à alfa-sinucleinopatia. Essa visão pode prejudicar o desenvolvimento de pesquisas sobre mecanismos fisiopatológicos alternativos e limitar indevidamente o desenvolvimento de terapias modificadoras da doença.  

Limitações práticas e desigualdades globais 

Ambos os modelos para definição de DP são propostos para pesquisa e, no momento, não se destinam à prática clínica. Além das fragilidades da definição biológica para doença de Parkinson já descritas anteriormente, a sua aplicabilidade clínica apresenta também desafios. 

As ferramentas diagnósticas biológicas propostas (ex. ensaio de amplificação de sementes de alfa-sinucleína no líquor) apresentam limitação ao considerar a dificuldade global para seu acesso, principalmente por serem economicamente insustentáveis para muitos países dada a sua alta prevalência. Portanto, o acesso limitado para aplicação desses critérios diagnósticos gera preocupações relevantes quanto ao potencial reforço das desigualdades globais em saúde.  

Ademais, a abordagem biológica, ao possibilitar a definição de indivíduos assintomáticos como “afetados”, levanta importantes questões éticas e assistenciais. Afinal, um indivíduo clinicamente saudável pode ser rotulado como “doente”, ainda que a probabilidade, o momento e a natureza de eventuais manifestações clínicas futuras permaneçam imprevisíveis. Outra possibilidade seria pacientes com diagnóstico clínico de doença de Parkinson ou demência com corpos de Lewy poderem ser “destituídos” do rótulo diagnóstico por não atenderem aos critérios biológicos propostos, com implicações não desprezíveis para o acesso aos cuidados de saúde. 

Por fim, há um risco para generalização prematura desses modelos diagnósticos de definição de DP para a prática clínica (como já foi observado no caso da doença de Alzheimer), com o perigo de disseminar conceitos na comunidade científica que ainda são parciais, carecem de validação adicional e permanecem permeados por lacunas importantes de conhecimento.  

Mensagem prática 

• A Doença de Parkinson segue sendo, fundamentalmente, um diagnóstico clínico, baseado nos critérios da MDS de 2015. 
• Os modelos NSD-ISS e SynNeurGe inauguram um período de transição para uma compreensão biológico-clínica, mas ainda restrita à pesquisa e com limitações. 
• A adoção prematura de critérios biológicos pode gerar confusão diagnóstica, desigualdades e dilemas éticos. 
• O caminho mais seguro hoje é integrar clínica, genética, neuroimagem, biomarcadores e fenotipagem profunda, visando melhor estratificação em pesquisa. 
• O objetivo final permanece: identificar subgrupos biológicos significativos para o desenvolvimento de terapias verdadeiramente modificadoras da doença.