Crises epilépticas induzidas por fármacos: o que o médico precisa saber na prática

Crises epilépticas induzidas por medicamentos podem corresponder a um efeito adverso, mesmo que prescritos em doses terapêuticas. Constituem um problema clínico relativamente frequente e muitas vezes subestimado, presente tanto em ambientes de emergência quanto no seguimento ambulatorial. Estima-se que as crises epilépticas induzidas por fármacos sejam responsáveis por cerca de 6% dos casos de primeiras crises epilépticas, até 9% dos casos novos de status epilepticus e aproximadamente 5% de todos os status epilepticus (sejam novos ou não), com impacto relevante em morbidade, custos em saúde e qualidade de vida.   

Apesar do grande número de fármacos descritos como associados a crises epilépticas, a evidência científica que sustenta uma relação causal é frequentemente limitada, especialmente quando se aplicam os Critérios de Causalidade de Bradford Hill, que consideram não apenas a relação temporal, mas também a plausibilidade biológica com base na atividade farmacológica do composto, bem como a consistência e a especificidade da associação. 

Reconhecer esse diagnóstico é fundamental, pois essas crises são classificadas como crises provocadas e não configuram, por si só, um diagnóstico de epilepsia. Um artigo prático sobre o tema foi publicado recentemente na revista Practical Neurology.  

Mecanismos fisiopatológicos 

As crises induzidas por fármacos decorrem principalmente de dois grandes mecanismos. O primeiro envolve alterações agudas da neurotransmissão sináptica ou da função de canais iônicos, especialmente por redução da inibição GABAérgica ou aumento da neurotransmissão glutamatérgica. Já o segundo mecanismo está relacionado à neurotoxicidade direta, frequentemente associada a distúrbios metabólicos, disfunção renal ou hepática, vasoconstrição cerebral e edema, podendo ocorrer de forma mais tardia e imprevisível (em função de diferenças interindividuais e da presença de comorbidades clínicas). 

Do ponto de vista clínico, o tempo de início das crises fornece pistas importantes: crises precoces, próximas ao pico de concentração do fármaco, sugerem mecanismos sinápticos; crises tardias, associadas a piora sistêmica, apontam para neurotoxicidade.  

Quais fármacos possuem maior risco para essa complicação? 

Embora muitos medicamentos tenham sido implicados, a evidência causal robusta é limitada para a maioria. Alguns fármacos, entretanto, apresentam associação consistente com crises epilépticas em doses terapêuticas. Entre os fármacos de alto risco, destacam-se meperidina, penicilinas e clozapina. Fármacos de risco intermediário incluem cefalosporinas, carbapenêmicos, fluoroquinolonas, bupropiona de liberação imediata, tramadol, baclofeno e diversos quimioterápicos. Anti-inflamatórios não esteroidais e anestésicos locais, por outro lado, apresentam baixo risco, com eventos raros.  

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Quais indivíduos são mais vulneráveis a essa complicação? 

O risco de crises induzidas por medicamentos é maior em idosos, pacientes com lesão estrutural cerebral prévia, disfunção renal ou hepática, história familiar de epilepsia e em indivíduos com epilepsia previamente diagnosticada. Nesses casos, diferenciar uma crise puramente induzida por fármaco de uma descompensação da epilepsia de base pode ser desafiador, exigindo avaliação cuidadosa do contexto clínico e terapêutico.  

Abordagem diagnóstica 

O diagnóstico é essencialmente clínico. A anamnese detalhada — com foco no histórico medicamentoso recente, uso de substâncias, tempo entre início do fármaco e a crise, e comorbidades — é o elemento central. Em geral, as crises epilépticas relacionadas a medicamentos podem ser focais ou generalizadas, mas tendem a apresentar, na maioria das vezes, uma semiologia convulsiva. 

Não existem biomarcadores específicos capazes de confirmar crises induzidas por medicamentos. Exames laboratoriais são fundamentais para identificar toxicidade, níveis séricos de fármacos e distúrbios metabólicos. A neuroimagem e o eletroencefalograma (EEG) têm papel auxiliar, sobretudo na estratificação de risco e exclusão de diagnósticos diferenciais, mas não possuem papel em confirmar etiologia medicamentosa.  

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Manejo clínico 

As crises induzidas por medicamentos são consideradas crises provocadas e, portanto, não configuram um diagnóstico de epilepsia. Esses pacientes não necessitam de tratamento prolongado com medicamentos antiepilépticos.  

No entanto, em algumas situações, os fármacos antiepilépticos podem ser prescritos por curto período, com o objetivo de reduzir morbidade e mortalidade, especialmente quando o paciente se encontra clinicamente instável ou até que o medicamento pró-convulsivante seja suspenso.  

Mensagens práticas: crises epilépticas induzidas por fármacos

• Crises relacionadas a medicamentos são crises provocadas e não definem epilepsia. 
• Revisitar introdução de medicações recentes, ajustes de dose e interações farmacológicas é importante na abordagem de uma crise de início recente. 
• O tempo entre início do fármaco e a crise ajuda a inferir o mecanismo fisiopatológico. 
• Idosos, pacientes com lesão cerebral, disfunção renal/hepática e polifarmácia são grupos de maior risco. 
• Em casos de crises epilépticas induzidas por fármacos, o manejo contempla suspender o fármaco causal e corrigir distúrbios metabólicos sempre que possível.

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