Canetas emagrecedoras e complicações no SN periférico: existem evidências?

A farmacoterapia da obesidade mudou de forma significativa nos últimos anos. Com os agonistas do receptor de GLP-1 e, mais recentemente, os agonistas duais GIP/GLP-1, reduções ponderais antes difíceis de alcançar com tratamento medicamentoso tornaram-se cada vez mais frequentes. Paralelamente à expansão do uso dessas terapias, começaram a surgir relatos de complicações do sistema nervoso periférico, incluindo neuropatia fibular, polineuropatia distal e radiculoplexopatia lombossacra. A pergunta inevitável é se essas manifestações representam um efeito neurotóxico das novas moléculas.

A resposta, até o momento, parece ser mais complexa. Neuropatias relacionadas à perda ponderal são conhecidas há décadas e já foram descritas após dietas restritivas, anorexia nervosa, doenças consumptivas e cirurgia bariátrica. A velocidade e a magnitude da perda de peso, alterações nutricionais e comorbidades metabólicas são fatores tradicionalmente implicados.

Nesse contexto, O’Gorman e colaboradores publicaram em 2026, no Journal of Neurology, a primeira revisão sistemática dedicada às complicações dos nervos periféricos associadas às medicações utilizadas para perda ponderal.

Objetivo

O estudo buscou identificar e caracterizar os casos publicados de novo comprometimento ou piora de doença do sistema nervoso periférico após o uso de medicamentos capazes de promover perda de peso, independentemente de a indicação terapêutica original ser obesidade ou diabetes.

Os autores avaliaram o fenótipo neurológico, medicamento utilizado, magnitude e velocidade da perda ponderal, redução da hemoglobina glicada (HbA1c), fatores metabólicos associados, investigação complementar e evolução clínica.

Metodologia

A revisão foi registrada previamente no PROSPERO e conduzida conforme as recomendações PRISMA.

PubMed, Embase e CINAHL foram pesquisadas desde sua criação até 30 de junho de 2026. A estratégia incluiu agonistas de GLP-1, agonistas duais GIP/GLP-1, inibidores de SGLT2, fentermina, bupropiona, topiramato, orlistat e outras terapias utilizadas para perda ponderal.

Foram aceitos relatos de caso, séries e estudos de coorte nos quais os sintomas periféricos tivessem surgido até 12 meses após o início da terapia ou da perda de peso. Alterações exclusivamente centrais, miopatias, rabdomiólise e complicações relacionadas apenas à cirurgia ou à dieta foram excluídas.

Dos 2.510 registros avaliados, 19 publicações preencheram os critérios: 31 casos individuais e uma coorte com 103 pacientes, totalizando 134 indivíduos.

Leia também: GLP-1 em pacientes críticos: o que muda no manejo na UTI?

Principais resultados: canetas emagrecedoras e complicações

Entre os casos individuais, a mediana de idade foi de 55 anos. Quase todas as publicações ocorreram entre 2024 e 2026, acompanhando temporalmente a rápida expansão do uso das novas terapias.

Os principais achados foram:

• 83% dos casos de complicações estavam associados à semaglutida ou tirzepatida;
• 67% apresentavam diabetes, pré-diabetes ou resistência insulínica;
• Perda ponderal mediana de 20,4 kg , tendo velocidade mediana de perda de 3,7 kg/mês;
• Redução de aproximadamente 21,8% do peso corporal inicial nos casos com esse dado;
• Redução mediana da hba1c de 4,7 pontos percentuais nos casos avaliáveis;
• Início dos sintomas após mediana de aproximadamente 150 dias.

Os fenótipos predominantes foram neuropatia fibular em 10 pacientes, radiculoplexopatia lombossacra em nove e polineuropatia distal simétrica em sete.

Foram ainda relatados dois casos de amiotrofia neurálgica e eventos isolados, como síndrome de Guillain-Barré. Nesses fenótipos mais raros, contudo, a associação temporal isolada não permite estabelecer causalidade.

Neuropatia fibular: o fenótipo mais característico

A neuropatia fibular foi a mononeuropatia mais frequentemente descrita.

Dos dez pacientes identificados, nove apresentaram pé caído indolor. Em oito, a eletroneuromiografia localizou a lesão na região da cabeça da fíbula. Sete casos foram unilaterais e três bilaterais.

O fenômeno lembra a clássica slimmer’s paralysis, descrita após perda ponderal significativa. A redução do tecido adiposo subcutâneo e perineural ao redor da cabeça da fíbula diminui a proteção mecânica do nervo, aumentando sua susceptibilidade à compressão.

Esse mecanismo possui suporte anatômico: estudos ultrassonográficos em neuropatia fibular associada à perda ponderal demonstraram redução da gordura subcutânea, perineural e intraneural.

Posturas como cruzar as pernas, agachamentos repetitivos ou compressão prolongada da região podem tornar-se particularmente relevantes durante períodos de perda ponderal acelerada.

Radiculoplexopatia lombossacra e correção metabólica

Nove pacientes apresentaram radiculoplexopatia lombossacra. Em oito, o quadro começou com dor aguda ou subaguda seguida por fraqueza em membros inferiores, padrão compatível com o fenótipo clássico dessa síndrome.

A maioria dos pacientes apresentava diabetes. Esse aspecto merece atenção porque a radiculoplexopatia lombossacra diabética possui fisiopatologia provavelmente relacionada a mecanismos inflamatórios, microvasculares e isquêmicos, e não apenas à exposição crônica à hiperglicemia.

A coorte da Mayo Clinic reforçou a associação entre esses fenótipos e um contexto metabólico vulnerável. Foram identificados 77 pacientes com neuropatia fibular e 26 com radiculoplexopatia lombossacra após exposição a agonistas de GLP-1 ou GIP/GLP-1. Diabetes estava presente em 84,4% daqueles com neuropatia fibular e em 92,6% daqueles com radiculoplexopatia.

Esses achados levantam a hipótese de que, em determinados pacientes, não apenas a hiperglicemia, mas também sua correção excessivamente rápida possa atuar como fator de estresse para o nervo periférico.

Saiba mais: Agonistas de GLP-1 e perda de massa óssea: novos dados

A velocidade da queda da HbA1c também importa

A TIND é uma complicação já reconhecida da correção rápida da hiperglicemia crônica. Seu fenótipo típico envolve dor neuropática aguda ou subaguda e disfunção autonômica após redução expressiva da HbA1c.

A revisão utiliza como referência a recomendação prévia de evitar, quando possível, queda da HbA1c superior a aproximadamente 2 pontos percentuais em três meses em pacientes susceptíveis.

Esse conceito ganha relevância particular com as novas terapias. Um indivíduo com diabetes mal controlado pode experimentar simultaneamente uma grande redução da HbA1c e perda ponderal acelerada.

A meta continua sendo alcançar bom controle metabólico. Entretanto, em determinados pacientes, a velocidade com que essa melhora é alcançada pode ser clinicamente relevante.

Polineuropatia e o componente nutricional

Sete pacientes apresentaram polineuropatia distal simétrica, predominantemente sensitiva e dependente do comprimento.

Em um deles, a eletroneuromiografia era normal, mas a biópsia cutânea confirmou perda de fibras pequenas. O achado é clinicamente relevante: uma investigação eletrofisiológica normal não exclui neuropatia de fibras finas nesse contexto.

Outro possível mecanismo envolve deficiências nutricionais.

Medicamentos que reduzem significativamente o apetite podem diminuir a ingestão calórica e de micronutrientes. Tiamina, vitamina B12, folato, vitamina B6, vitamina E e cobre possuem relação conhecida com neuropatias periféricas.

Apesar disso, deficiências documentadas foram pouco frequentes na revisão. Essa aparente ausência precisa ser interpretada com cautela, porque a avaliação nutricional foi incompleta em muitos dos relatos.

Portanto, a deficiência nutricional provavelmente explica apenas parte dos eventos e pode assumir maior relevância nos pacientes com ingestão muito reduzida, sintomas gastrointestinais persistentes, cirurgia bariátrica prévia ou perda de peso prolongada.

Afinal, os agonistas de GLP-1 são neurotóxicos?

Esse é provavelmente o ponto mais importante da revisão. Os dados atualmente disponíveis não sustentam uma neurotoxicidade direta da semaglutida, da tirzepatida ou da classe dos agonistas de GLP-1. Pelo contrário, estudos experimentais e clínicos citados pelos autores sugerem efeitos potencialmente neuroprotetores, incluindo redução do estresse oxidativo e da inflamação, melhora da sobrevivência neuronal e possíveis benefícios estruturais na neuropatia diabética.

A interpretação proposta é, portanto, predominantemente indireta e multifatorial.

O medicamento seria o facilitador de uma transformação metabólica intensa. Em indivíduos susceptíveis, essa transformação poderia criar diferentes vias para lesão neural:

• Perda rápida de tecido adiposo peri-neural, facilitando neuropatias compressivas.
• Normalização glicêmica muito rápida, potencialmente associada à neuropatia induzida pelo tratamento do diabetes (treatment-induced neuropathy of diabetes — TIND).
• Redução da ingestão nutricional, eventualmente levando a deficiências de micronutrientes.

Assim, afirmar simplesmente que “os agonistas de GLP-1 causam neuropatia” parece inadequado diante das evidências atuais. Uma formulação mais precisa seria considerar neuropatias associadas à perda ponderal e à mudança metabólica rápida durante o tratamento.

Entenda: Pancreatite aguda e canetas emagrecedoras, o que o médico precisa saber?

O que muda na prática?

Os achados não justificam evitar agonistas de GLP-1 ou GIP/GLP-1 por receio de complicações neuropáticas. Essas complicações parecem ser incomuns e provavelmente se relacionam mais à rapidez da perda ponderal e da correção metabólica do que à neurotoxicidade direta dos fármacos.

Na prática, pacientes com diabetes, síndrome metabólica, neuropatia prévia, cirurgia bariátrica ou risco nutricional merecem maior vigilância. Deve-se observar não apenas quanto peso foi perdido, mas também em quanto tempo, além de evitar reduções excessivamente rápidas da HbA1c. Novos sintomas como pé caído, dor neuropática, fraqueza assimétrica ou parestesias progressivas devem motivar investigação neurológica.

Limitações

A evidência disponível é predominantemente baseada em relatos e pequenas séries de casos, com importante risco de viés de publicação. A associação temporal entre o uso da medicação e a neuropatia não estabelece causalidade, especialmente porque diabetes, obesidade e síndrome metabólica já aumentam o risco basal de doença do nervo periférico.

Além disso, muitos relatos apresentaram informações incompletas sobre estado nutricional, dose, velocidade de titulação e evolução após retirada do medicamento. Assim, não é possível estimar a incidência dessas complicações, comparar o risco entre diferentes fármacos ou confirmar uma relação causal direta com agonistas de GLP-1 ou GIP/GLP-1.

Mensagem prática

Neuropatias periféricas têm sido descritas durante tratamentos farmacológicos capazes de promover perda ponderal expressiva, especialmente com semaglutida e tirzepatida. Entretanto, as evidências atuais não demonstram neurotoxicidade direta dessas moléculas.

O sinal mais consistente parece estar relacionado à velocidade e magnitude da transformação metabólica: perda ponderal acelerada, redução abrupta da HbA1c, menor proteção mecânica de nervos superficiais e, em alguns pacientes, deficiência nutricional.

Para o neurologista, três fenótipos merecem especial reconhecimento: neuropatia fibular com pé caído, radiculoplexopatia lombossacra e polineuropatia distal.

A mensagem não é restringir uma terapia altamente eficaz, mas utilizá-la com atenção ao contexto clínico, à velocidade da perda ponderal, ao controle glicêmico e ao estado nutricional.