Baloxavir para prevenção de transmissão de Influenza 

Casos sazonais de Influenza são responsáveis por aproximadamente 650.000 óbitos anualmente no mundo. Além de medidas preventivas, como vacinação para populações alvo, medidas que consigam evitar a infecção de indivíduos não vacinados são necessárias para controlar a circulação viral na comunidade. 

Alguns medicamentos antivirais vêm sendo utilizados como forma complementar à vacinação, principalmente como tratamento, embora estudos também tenham mostrado benefício para profilaxia pós-exposição. Contudo, os dados em relação a seu potencial para reduzir a transmissão para contactantes ainda mostram resultados incertos. 

O Baloxavir é um inibidor de endonuclease com atividade contra o vírus Influenza e aprovado para tratamento e profilaxia pós-exposição. Em estudos prévios de fase 3, mostrou capacidade de reduzir os títulos virais e interromper a transmissão de partículas infectantes de forma mais rápida do que Oseltamivir. 

Um estudo publicado na The New England Journal of Medicine avaliou a eficácia do Baloxavir na prevenção da transmissão de Influenza em contactantes domiciliares. 

Materiais e métodos 

Esse estudo, conhecido como CENTERSTONE, é um estudo clínico, randomizado, de fase 3b, duplo-cego e controlado por placebo. Participantes foram recrutados em 15 países entre outubro de 2019 e abril de 2024. 

Eram elegíveis casos índices entre 5 e 64 anos, com diagnóstico de infecção por Influenza (PCR ou teste de antígeno), com PCR ou teste de antígeno para SARS-CoV-2 negativo, com até 48h de sintomas e que apresentavam pelo menos um contactante domiciliar. Os casos índices foram excluídos se possuíam fatores de risco para complicações relacionadas a Influenza. 

Os contactantes domiciliares foram avaliados dentro de 24h após a randomização do caso índice e eram elegíveis se todos tiveram resultados negativos para Influenza e SARS-CoV-2, se pelo menos um não tivesse sido vacinado para Influenza nos últimos 6 meses e se nenhum contato tivesse < 2 anos, fosse imunocomprometido ou fosse gestante. 

Os casos índices incluídos foram randomizados na proporção de 1:1 para receber Baloxavir em dose única ajustada por peso e idade ou placebo, dentro de 2h após randomização. A randomização foi estratificada de acordo com idade (5-11 anos, 12-30 anos ou ≥ 31 anos), tamanho do domicílio (≤ 2 ou ≥ contactantes domiciliares), região (Estados Unidos da América ou Europa, Ásia ou demais regiões), e duração dos sintomas (≤ 24h ou > 24 a 48h). 

O desfecho primário de eficácia foi transmissão de Influenza do caso índice para um de seus contactantes domiciliares no dia 5 após a randomização, que foi determinada por um teste de PCR para Influenza positivo e um tipo e subtipo consistentes com o do caso índice. Todos os contactantes foram testados para Influenza independente da presença de sintomas. 

Desfechos secundários incluíram transmissão de Influenza para um contactante domiciliar no dia 5 resultando em doença sintomática, transmissão de Influenza para um contactante domiciliar no dia 9 (sintomática ou independente de sintomas) e qualquer infecção viral nos contactantes no dia 9. As avaliações de segurança incluíram frequência, gravidade e momento dos eventos adversos nos casos índices. 

Resultados: prevenção de transmissão de Influenza 

No total, 1.457 casos índices foram incluídos e randomizados (726 no grupo que recebeu Baloxavir e 731 no que recebeu placebo). Um total de 2.681 contactantes domiciliares foram incluídos, sendo 1.345 relacionados a casos índice que receberam Baloxavir e 1.336 relacionados  a casos índice que receberam placebo. 

Para a análise primária dos casos índice, foram avaliados os dados de 548 participantes no grupo do Baloxavir e 544 no grupo placebo, o que representou 1118 e 1098 contactantes domiciliares relacionados a cada grupo, respectivamente. Os grupos foram semelhantes entre si em relação a suas características ao início do estudo e a maioria das infecções foi por Influenza A (H1N1pdm09 ou H3N2). 

A incidência ajustada de transmissão do caso índice para seus contactantes domiciliares no dia 5 foi de 9,5% com Baloxavir e de 13,4% com placebo. A OR ajustada para transmissão com o uso de Baloxavir, comparado com placebo, foi de 0,68 (IC 95,38% = 0,5 – 0,93; p = 0,01), o que representa uma redução de risco relativo ajustada de 29% (IC 95,38% = 12 – 45%). A análise por subgrupos mostrou resultados semelhantes. 

A incidência ajustada de transmissão resultando em infecção sintomática no dia 5 foi de 5,8% no grupo do Baloxavir e de 7,6% no grupo placebo, com uma OR ajustada de 0,75 (IC 95,38% = 0,50 – 1,12; p = 0,16) para transmissão com uso de Baloxavir em comparação com placebo. Isso representa uma redução de risco relativo ajustada de 24% (IC 95,38% = -2 – 46%), o que não foi estatisticamente significativo. 

Já a análise no dia 9 mostrou uma incidência acumulada ajustada de transmissão foi de 10,8% com o Baloxavir e de 15,4% com placebo. Para transmissão de Influenza com desenvolvimento de sintomas no mesmo período, as incidências acumuladas ajustadas foram de 6,2% e 8,3% para os grupos do Baloxavir e placebo, respectivamente. Como esses resultados não foram estatisticamente significativos, as demais análises não foram feitas. 

Baloxavir também resultou em redução mais rápida nos títulos virais em comparação ao placebo, assim como a redução nas cargas virais de Influenza, mensurados no dia 3. 

Em relação à análise de segurança, 33 casos índices no grupo do Baloxavir (4,6%) e 51 no grupo placebo (7,0%) tiveram um ou mais eventos adversos relatados. A maioria foi classificada como leve. No total, 10 participantes tiveram eventos adversos considerados como relacionados à medicação (4 no grupo do Baloxavir e 6 no grupo placebo). Baloxavir não foi interrompido por evento adverso em nenhum participante e nenhum óbito foi relatado no estudo. 

Mensagens práticas 

• Nesse estudo, o uso de Baloxavir resultou em menor transmissão de Influenza de um caso índice para seus contactantes domiciliares em comparação com placebo. 
• Contudo, não houve diferença significativa na redução de transmissão resultando em doença sintomática e nem na transmissão com 9 dias após randomização dos casos índices.