Antifúngicos em pacientes críticos: doses usuais são suficientes? 

Infecções fúngicas estão associadas à alta mortalidade e necessitam de rápido reconhecimento e tratamento. Pacientes críticos, que estão em cuidados intensivos, configuram uma população com especial risco para óbito e morbidade. Uma característica importante, mas não tão estudada, dos pacientes críticos é a alteração em parâmetros de farmacocinética (Pk) decorrentes das mudanças fisiológicas que ocorrem em resposta ao processo de doença. Tais alterações podem fazer com que antimicrobianos em doses usuais possam não atingir concentrações adequadas para que tenham a eficácia esperada e/ou podem levar a maior risco de toxicidade. Os dados de Pk de antifúngicos em pacientes críticos são majoritariamente derivados de estudos de centro único, com número limitado de pacientes, o que limita a generalização de seus resultados. Entretanto, um grande estudo multicêntrico foi publicado recentemente, com o objetivo de obter dados sobre a farmacocinética dos antifúngicos nesse contexto. 

Métodos 

O SAFE-ICU é um estudo aberto, prospectivo e multicêntrico, conduzido entre 2017 e 2018 em pacientes adultos internados em unidades de terapia intensiva (UTI). Podiam ser incluídos pacientes que estavam recebendo, como tratamento ou como profilaxia, um dos seguintes antifúngicos: fluconazol, voriconazol, posaconazol, isavuconazol, caspofungina, anidulafungina, micafungina ou anfotericina. Gestantes e indivíduos com diagnóstico de tuberculose, HIV, HCV ou HBV foram excluídos. 

Foram coletadas amostras para estudo de Pk em dois momentos: entre o primeiro e terceiro dia (ocasião 1) e entre o quarto e sétimo dia (ocasião 2). Dados clínicos também foram coletados, como características demográficas e clínicas da admissão e dados em relação a desfechos clínicos e mortalidade. Os desfechos clínicos foram classificados como cura clínica (resolução completa ou melhora) ou falha clínica (melhora insuficiente dos sinais e sintomas, incluindo morte ou desfecho indeterminado). 

Resultados 

Foram recrutados 350 pacientes, internados em 30 UTIs de 12 países. Após exclusão segundo os critérios do protocolo, foram identificados 349 cursos de tratamentos antifúngicos. Na maioria dos casos, a terapia antifúngica (80,8%) foi prescrita como tratamento. Fluconazol foi o antifúngico mais frequentemente prescrito e a indicação mais comum foi infecção intra-abdominal. Fungemia estava presente em 15,7% dos casos. 

Em relação às espécies identificadas, Candida albicans (51,7%) foi a mais frequente, seguida de Nakaseomyces glabratus (13,6%) e C. parapsilosis (8,5%). Para os desfechos clínicos, cura clínica foi alcançada em 69% dos pacientes tratados. A avaliação de mortalidade com 30 dias mostrou que 39,2% dos pacientes recebendo antifúngicos tinham morrido, dos quais 88,0% estavam recebendo tratamento e 12,0%, profilaxia. 

Para as avaliações de Pk, a concentração alcançada não pode ser determinada em 46 cursos de antifúngico devido a amostras insuficientes. No geral, as concentrações alcançaram o alvo de farmacocinética/farmacodinâmica (Pk/Pd) com maior frequência no grupo que recebeu profilaxia, com a maioria dos medicamentos tendo as concentrações no alvo em > 80% dos pacientes. Para os pacientes que estavam recebendo tratamento, concentrações abaixo do alvo foram identificadas de forma notável para voriconazol (57,1%), posaconazol (63,2%), micafungina (64,1%) e anfotericina B (41,7%). 

Associações consistentes entre falha clínica e mortalidade em 30 dias com escores SOFA mais altos e entre falha clínica e mortalidade em 30 dias foram encontradas tanto nas análises gerais quanto individuais. Nos pacientes que receberam profilaxia, foram encontradas associações entre não alcançar o alvo de Pk/Pd e necessidade de terapia de substituição renal (TSR) e entre mortalidade em 30 dias e falha clínica. A análise individual das drogas mostrou associação entre não alcança o alvo de Pk/Pd e maior peso corporal e TSR para o fluconazol; entre mortalidade em 30 dias e menor peso corporal e maiores escores SOFA para caspofungina e entre mortalidade com 30 dias e administração de vasopressores/inotrópicos para micafungina. 

Mensagens práticas 

• Nesse estudo, em mais de 25% dos cursos de tratamento antifúngico em pacientes adultos internados em UTI, as doses utilizadas não alcançaram os alvos de Pk/Pd pré-estabelecidos. 
• Voriconazol, posaconazol, micafungina e anfotericina B estavam entre os antifúngicos com menor proporção de alcance de alvos de Pk/Pd. 
• Esses resultados sugerem que, em pacientes críticos, as doses de antifúngicos usualmente prescritas podem ser insuficientes para alcançar os alvos definidos para ter eficácia adequada.