Síndrome dos ovários policísticos (SOP): novos alvos terapêuticos

Um artigo publicado recentemente no bmjmedicine traz um compilado das últimas atualizações sobre a síndrome dos ovários policísticos (SOP). O artigo foi desenvolvido através de revisão da literatura, através da busca em plataformas (PubMed, Medline e Embase) de 1 janeiro de 2010 a 28 de fevereiro de 2023 de artigos em inglês.  

Neste texto traremos as discussões feitas pelos autores sobre os novos alvos terapêuticos.   

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Objetivos terapêuticos para a síndrome dos ovários policísticos

Excesso de peso, irregularidade menstrual, infertilidade e hirsutismo são os principais sintomas e sinais relatados por pacientes com síndrome dos ovários policísticos. Esses problemas devem, portanto, representar os principais alvos da intervenção terapêutica. Os tratamentos medicamentosos existentes até o momento não foram licenciados especificamente para SOP e são usados off-label para atingir esses sintomas.  

Tratamentos existentes para a síndrome dos ovários policísticos

Intervenções não farmacológicas

Mudanças no estilo de vida, com intervenções nutricionais e exercícios físicos, podem melhorar os níveis de insulina de jejum e os parâmetros antropométricos, embora a adesão seja muitas vezes difícil de sustentar na prática clínica.  

Contraceptivo hormonal

Em mulheres que não desejam engravidar, os métodos anticoncepcionais combinados são tratamentos de primeira linha para irregularidade menstrual e hiperandrogenismo.  O componente estrogênico aumenta o SHBG, reduzindo a testosterona livre e melhorando o hiperandrogenismo. O componente progestagênio reduz a produção de androgênio ovariano, inibindo a secreção do LH e protege o endométrio da hiperplasia, reduzindo o risco de neoplasia. 

Drogas antiandrogênicas

Os agentes antiandrogênicos atualmente disponíveis atuam bloqueando os receptores androgênicos (acetato de ciproterona, espironolactona e flutamida) ou reduzindo a produção de andrógenos (finasterida e dutasterida). A orientação sobre preparações ou doses específicas na SOP é vaga, pois os estudos sobre esses agentes são poucos.   

Sensibilizadores de insulina

A metformina modula a sensibilidade hepática à insulina e a produção de glicose. Mais recentemente, a metformina também demonstrou mediar seus efeitos antiglicêmicos por ações no trato gastrointestinal e no microbioma intestinal. Ela é usada para controlar o peso e os resultados metabólicos em mulheres adultas com SOP e pode melhorar a ovulação e as taxas de nascidos vivos. 

Estudos preliminares sugerem que o Inositol, sensibilizador de insulina, pode melhorar o controle glicêmico e novas diretrizes internacionais recomendam a tomada de decisão compartilhada sobre seu uso devido aos potenciais benefícios metabólicos na SOP.  

Novos alvos terapêuticos para a síndrome dos ovários policísticos

Tratamento à base de kisspeptina para a síndrome dos ovários policísticos

A kisspeptina é um peptídeo com um papel importante como regulador do eixo hipotálamo-hipófise-gonadal e, portanto, grandes esforços estão sendo feitos na investigação dos seus efeitos em mulheres com SOP e infertilidade. KP54 e KP10 são as mais estudadas e foram investigadas por seu papel potencial na otimização do desenvolvimento de ovócitos.  

Abbara A et. Al, em 2015, mostrou que uma dose em bolus de KP54 induz a maturação oocitária em pacientes com síndrome dos ovários policísticos sem causar síndrome de hiperestimulação ovariana clinicamente significativa.   

Em um outro estudo piloto com 12 pacientes com SOP, o uso duas vezes ao dia de KP54 durante 3 semanas aumentou significativamente os níveis de LH (P=0,04) e estradiol (P=0,03), mas não de FSH ou inibina B, sugerindo que a administração prolongada de KP54 pode ser adequada para a maturação folicular nesse subgrupo de pacientes. 

Paradoxalmente, antagonistas do receptor de kisspeptina também têm sido sugeridos como agentes terapêuticos na SOP com base em seu potencial para normalizar a hipersecreção de LH, restaurar a foliculogênese e a ovulação e melhorar o hiperandrogenismo ovariano.    

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Antagonistas do receptor de neurocinina 3

Demonstrou-se que a sinalização do receptor de neurocinina 3 (NK3) desempenha um papel fundamental no eixo hipotálamo-hipófise-gonadal. O antagonismo do receptor NK3 ao nível do neurônio KNDy diminui a frequência de pulso de GnRH, promovendo uma secreção basal reduzida de LH, menor relação LH-FSH e modulação da produção de hormônios sexuais ovarianos.

A farmacologia dos antagonistas do receptor NK3 inspirou a investigar se tais compostos poderiam corrigir a elevada frequência de pulso de GnRH associados à SOP e, assim, melhorar os desfechos clínicos.  

Nesse ínterim, o antagonista do receptor NK3, MLE4901, foi investigado em estudos exploratórios de fase 2 e demonstrou reduzir a frequência de pulso de LH, bem como os níveis séricos de LH e testosterona, em relação ao placebo em mulheres com SOP. 

Num ensaio clínico randomizado e controlado em 64 mulheres com SOP, o tratamento com o antagonista do receptor de neurocinina 3, fezolinetante, durante 12 semanas com 60 mg ou 180 mg, reduziu os níveis de testosterona em 17% (IC 95% −28,7% a −4,6%) e 33% (−45,91% a −20,4%), respetivamente, em comparação com 1% (−8,8% a 11,7%) placebo.  

Essas observações promissoras sugerem que os antagonistas do receptor de neurocinina 3 preenchem muitas das propriedades de um tratamento ideal para a síndrome dos ovários policísticos, e novos ensaios clínicos são aguardados com interesse.  

Análogos de GLP-1  

Os análogos de GLP-1 atuam na perda de peso, pela ação central no centro da fome-saciedade, além de aumentar a secreção de insulina dependente de glicose, suprimir a secreção de glucagon e aumentar a sensibilidade periférica à insulina pela perda de peso.  

Uma meta-análise de 941 mulheres com SOP e sobrepeso ou obesidade, a liraglutida foi superior à metformina (diferença média −3,82, IC 95% −4,44 a −3,20) e ao orlistate (−1,95, −3,74 a −0,16) na redução do peso corporal. Alguns outros estudos mostraram que os agonistas do receptor de GLP-1 melhoraram a regularidade menstrual, e que essas melhorias se correlacionaram com a redução do peso corporal. 

Estudos com foco nos desfechos centrais da SOP são necessários para estabelecer se essas novas drogas têm um papel no manejo clínico.  

Outros novos alvos terapêuticos para a síndrome dos ovários policísticos

Estudos com o opioide dinorfina, antagonistas gabaérgicos de ação central e antagonistas do receptor hormonal anti-Mülleriano apresentaram evidências do uso deles em pacientes com SOP, atuando nas alterações hormonais e/ou metabólicas. 

Os inibidores do transportador de sódio-glicose (SGLT) reduzem a reabsorção de glicose nos túbulos contorcidos proximais do rim, promovendo a excreção de glicose urinária e reduzem o peso corporal e eventos cardiovasculares em outras populações. Os dados atuais em pacientes com SOP são limitados.  

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Conclusões 

A síndrome dos ovários policísticos é uma doença comum resultante de poligenicidade e influências ambientais. Avanços na compreensão genética, juntos com novas técnicas para avaliar o metabolismo dos esteróides, identificaram novos alvos biológicos e poderia facilitar uma abordagem individualizada. 

Ensaios clínicos bem desenhados são agora necessários para investigar essas novas opções terapêuticas.