Inibidores de JAK no tratamento da dermatite atópica: eficácia e segurança

A via de sinalização JAK-STAT participa de processos celulares essenciais, incluindo resposta imune, carcinogênese, divisão e morte celular. Assim, os inibidores dessa via (iJAK) tem se mostrado promissores para diversas doenças, especialmente inflamatórias e autoimunes. Os iJAK se dividem em fármacos de primeira geração (não seletivos) e de segunda geração (mais seletivos para subtipos específicos de JAK), além de variarem quanto ao tipo de bloqueio enzimático e ao sítio de ligação. Nas formulações tópicas, por exemplo, proporcionam altas concentrações cutâneas e menos efeitos sistêmicos, desde que usados com restrição de área de aplicação e tempo de uso. 

Segurança 

Os efeitos adversos dos iJAK dependem de fatores como comorbidades associadas, dose, duração do tratamento e polimorfismos genéticos, podendo incluir infecções e alterações hematológicas ou metabólicas. Como muitos desses medicamentos são recentes, eventos raros podem surgir apenas com o uso prolongado e farmacovigilância. Cabe ao dermatologista monitorar possíveis reações, interações medicamentosas e identificar pacientes mais suscetíveis. 

Tratamento: inibidores de JAK na dermatite atópica

Os inibidores da JAK têm sido utilizados no tratamento da dermatite atópica (DA) de moderada a grave, principalmente nos pacientes com contraindicação ou não respondedores a outras terapias sistêmicas, como imunossupressores.  A patogênese da DA é complexa e depende da interação de vários elementos que favorecem a exacerbação da resposta inflamatória local, manifesta especialmente como eczema e prurido. 

Apesar de ser considerada doença inflamatória com predominância do padrão Th2, diversas citocinas atuam conjuntamente para formar e manter um ambiente de hiper‐reatividade cutânea e que variam também entre as fases da doença. O envolvimento no microambiente cutâneo, especialmente de IL‐4, IL‐5, IL‐10, IL‐13, IL‐31, IFN‐γ, IL‐17, IL‐22 e IL‐33, é indício do potencial dos iJAK, (principalmente JAK1) em seu tratamento. 

No Brasil, estão disponíveis baricitinibe, abrocitinibe e upadacitinibe por via oral para os casos moderados a graves, enquanto o ruxolitinibe e delgocitinibe estão disponíveis em formulações tópicas em outros países. Apesar de ainda não haver ensaios clínicos robustos com tofacitinibe oral, relatos de series de casos demonstram bons resultados. 

Segundo as diretrizes da American Academy of Dermatology, os iJAK não são terapias de primeira linha, mas proporcionam melhora importante dos escores clínicos e do prurido, com desempenho melhor que o dupilumabe em alguns estudos. O bloqueio de citocinas tipo 2 (IL-4, IL-13, IL-31) explica o efeito anti-inflamatório e antipruriginoso e as formulações tópicas e orais têm sido utilizadas de acordo com a gravidade e extensão das lesões cutâneas. 

Eficácia 

Alguns estudos clínicos demonstram que os iJAK sistêmicos apresentam controle do prurido, melhora na qualidade de vida e redução da gravidade do eczema, com desempenho superior ao placebo. Doses mais altas de upadacitinibe (30mg/dia) e abrocitinibe (200mg/dia) resultaram em maior proporção de pacientes atingindo EASI75, enquanto o baricitinibe mostrou respostas mais modestas e discreta perda de eficácia ao longo do tempo. 

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Os eventos adversos mais observados incluem acne, cefaleia, náuseas e infecções como herpes zoster, indicando a necessidade de acompanhamento clínico e laboratorial nesses pacientes. Além disso, comparações diretas como os estudos Heads Up e JADE DARE, evidenciaram que upadacitinibe e abrocitinibe apresentam eficácia semelhante ou superior ao dupilumabe, embora com maior incidência de efeitos adversos cutâneos e laboratoriais, ao passo que o dupilumabe manteve o melhor perfil de segurança a longo prazo. 

Tópicos 

Os iJAK tópicos, como ruxolitimibe e delgocitinibe mostraram início de ação mais rápido, com redução do prurido em menos de 24 horas, além de boa tolerabilidade, sendo indicados principalmente para pacientes com lesões em páreas limitadas (<20%) e uso não prolongado. Sua eficácia é comparável ou superior aos inibidores da PDE4, como o crisaborol e, inclusive, à de corticoides tópicos. Embora ainda não liberados para crianças menores de 12 anos, estudos de segurança estão em andamento. 

Considerações finais 

Portanto, os iJAK orais ou tópicos representam boas opções terapêuticas e promissoras para DA moderada a grave, mas o uso ainda deve ser individualizado, considerando o perfil de segurança, custos do tratamento, comorbidades e comparação com outras alternativas, como imunobiológicos e fototerapia.

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