Transplante de medula óssea na aplasia de medula

Indicações clínicas  

Todo paciente com diagnóstico de aplasia de medula óssea grave ou muito grave com menos de 40 anos e que tem doador aparentado totalmente compatível imediatamente disponível deve ser candidato a receber um transplante de medula óssea.

Comorbidades e outras contraindicações devem ser avaliadas no período pré-transplante. Pacientes que tenham entre 40 e 50 anos devem ser avaliados quanto ao grau de comorbidades presentes antes da indicação do TMO alogênico. Escores prognósticos como o HCT-CI são úteis nessa avaliação.   

Pacientes com marcadores de má resposta à imunossupressão também devem ser avaliados quanto à possibilidade de TMO em primeira linha.

Assim, uma duração prolongada entre o diagnóstico e o início do tratamento, ausência de clones HPN (hemoglobinúria paroxística noturna), comprimento telomérico encurtado e a presença de mutações adversas (ASXL1, TP53, RUNX1, DNMT3A) devem sugerir um benefício do TMO em primeira linha.

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Informações importantes sobre idade do paciente e sobrevida  

Dados do European Group for Blood and Marrow Transplant (EBMT) refletindo a sobrevida global de pacientes com aplasia de medula severa ou muito severa submetidos ao transplante alogênico aparentado compatível demonstraram um impacto negativo da idade sobre o desfecho avaliado. A sobrevida em 10 anos foi de 86%, 76% e 55%, respectivamente, para as faixas etárias de 1 a 20 anos, 21 a 40 anos e > 40 anos.

No entanto alguns novos dados sobre o uso de fludarabina no condicionamento de pacientes mais velhos (> 30 anos) têm sido promissores, reportando sobrevida global em cinco anos semelhante entre pacientes jovens e pacientes maiores de 50 anos (tabela 1).  

TMO alogênico não aparentado compatível (10/10; HLA-A, B, C, DRB1, DQB1)  

Deve ser avaliado após falha de pelo menos um ciclo da terapêutica imunossupressora na maioria dos casos. Em crianças e adolescentes, estudos retrospectivos têm mostrado uma equivalência, em termos de sobrevida global, entre pacientes submetidos ao TMO alogênico aparentado compatível e não aparentado compatível, podendo ser considerado em primeira linha no contexto apresentado.

Para tanto, o doador deve estar prontamente disponível (dentro de 12 semanas) e não ser uma mulher multípara, enquanto o receptor deve apresentar infecções de repetição ameaçadoras à vida ou ter anormalidades citogenéticas clonais.  

Os doadores alternativos como fonte de cordão umbilical, haploidêntico ou não aparentado 9/10 podem ser considerados nos casos de falha da terapia imunossupressora e ausência de um doador compatível.

Deve-se proceder à avaliação dos anticorpos anti-HLA do doador pelos riscos de rejeição do enxerto. O TMO haploidêntico tem ganhado relevância a partir do desenvolvimento da ciclofosfamida pós-enxertia.   

Nos casos de doadores singênicos (irmãos gêmeos univitelinos), deve-se aventar a possibilidade do TMO independentemente da idade.  

Recomendações sobre fonte de medula, número de células e imunossupressão 

Número de células tronco: 

• Doador aparentado compatível ou não aparentado totalmente compatível: 3 × 106 CD34-positive cells/kg (ou 3 × 108 células nucleadas totais/kg) 
• Haploidêntico:  3,5 x 106/kg para fonte de medula e 7,1 x 106/kg para sangue periférico. 

Obs: contagens mais altas são preferíveis para se evitar a rejeição do enxerto.  

A timoglobulina anti-timocítica humana de coelho (ATGr) é mais imunossupressora quando comparada à ATG de cavalo (ATGh) e é preferível no contexto do transplante alogênico de medula óssea.

A administração de CSA pós-transplante geralmente é mantida por 9 meses, com redução gradual da dose ao longo de 3 meses, visando diminuir a incidência de falha tardia do enxerto. Manter nível sérico > 250µg/L. Se a função renal estiver comprometida, um regime de CSA em “meia dose” e MMF em “meia dose” pode ser utilizado como alternativa.  

A fonte de células tronco varia de acordo com o regime de condicionamento escolhido. A fonte originária da medula óssea é recomendada para esquemas baseados em timoglobulina, enquanto a fonte de sangue periférico colhido por aférese pode ser uma possibilidade nos casos de condicionamento à base de alentuzumabe.  

Altos índices transfusionais do receptor também atuam como fator de mau prognóstico associado ao transplante. A transfusão de mais de 20 concentrados de hemácias ou de 50 concentrados de plaquetas atua como fator de mau prognóstico.  

Recomendações quanto aos esquemas de condicionamento  

As recomendações a seguir foram dispostas no formato de tabela para melhor consulta e compreensão.  

Tabela 1 – esquemas de condicionamento 

Doador aparentado compatível	Para pacientes com idade inferior a 30 anos, é recomendado o uso de ciclofosfamida em alta dose (200 mg/kg) com globulina anti-timocítica (ATG) ou alemtuzumabe. A imunossupressão pós-transplante é realizada com ciclosporina (CSA) e metotrexato (MTX), caso seja utilizado ATG, ou apenas CSA, se o regime incluir alemtuzumabe.  Para pacientes com idade superior a 30 anos, indica-se o uso de fludarabina 30 mg/m² × 4, ciclofosfamida 300 mg/m² × 4 e ATG (‘FCATG’) ou alemtuzumabe (‘FCC’). A imunossupressão pós-transplante é conduzida conforme protocolo estabelecido para pacientes com idade inferior a 30 anos.  Não há indicação para a utilização de radiação como parte do regime de condicionamento.  A fonte de células-tronco preferencial é a medula óssea para regimes baseados em ATG; células progenitoras hematopoéticas (CPH) periféricas ou medula óssea para regimes baseados em alemtuzumabe.
Doador não aparentado compatível (10/10)	Para o transplante de células-tronco hematopoiéticas de doador não aparentado (MUD) com compatibilidade de 10/10, para adultos, a escolha recai sobre (I) o protocolo da EBMT de FCATG com TBI de 2 Gy ou (II) FCC sem TBI.  Para o transplante de MUD com compatibilidade de 9/10, tanto FCATG + TBI de 2 Gy quanto FCC + TBI de 2 Gy são opções viáveis.
Doador Haploidêntico familiar	Não há consenso, mas é recomendado que o protocolo atual da EBMT SAAWP seja seguido, utilizando um condicionamento não mieloablativo (ciclofosfamida 14,5 mg/kg × 2, fludarabina 30 mg/m² × 4, TBI 2 Gy) com ciclofosfamida em alta dose pós-transplante (50 mg/kg nos dias +3 e +4) juntamente com tacrolimo e MMF pós-transplante. Tanto a medula óssea quanto as células progenitoras hematopoéticas periféricas (CPH) podem ser utilizadas, mas uma alta dose de células-tronco é essencial.
Singênico	É recomendado realizar o condicionamento antes da infusão de células-tronco, utilizando ciclofosfamida em alta dose e provavelmente também globulina antitimocítica (ATG). Pode haver uma boa justificativa para preferir o uso de células progenitoras hematopoéticas periféricas (CPH) em relação à medula óssea (BM), pois o uso de CPH está associado a um menor risco de falha do enxerto no contexto do transplante de células-tronco hematopoiéticas singênicas.
Segundo TMO para falha de enxertia	Não há consenso, mas o seguinte condicionamento FATG é comumente utilizado: fludarabina 30 mg/m² × 5, ATG e CSA como imunossupressão pós-transplante.

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Recomendações pós-enxertia  

Recomenda-se o monitoramento regular de CD3 (células T) não fracionado e linhagem-específica, no sangue periférico e na medula óssea, para detectar precocemente a falha do enxerto. O quimerismo misto progressivo prediz um alto risco de rejeição do enxerto.   

A estabilidade do quimerismo misto de células T na presença de quimerismo mieloide total do doador é comum quando se utiliza o regime FCC. O monitoramento dos efeitos tardios deve seguir diretrizes internacionais, incluindo vigilância de rotina para malignidades secundárias, riscos endócrinos, metabólicos, ósseos (incluindo necrose avascular) e cardiovasculares.   

A sobrecarga de ferro é comum e é mais facilmente tratada por flebotomias regulares uma vez que os pacientes estejam completamente enxertados pós-transplante ou admite-se a utilização de drogas quelantes de ferro no caso de lesão a órgão-alvo na presença de anemia residual. Em pacientes com AA transplantados, a revacinação deve seguir a prática padrão de TMO alogênico. 

As indicações aqui apresentadas são baseadas nos guidelines da European Society for Blood and Marrow Transplantation – Severe Aplastic Anaemia Working Party (SAAWP), assim como no guideline da British Society of Hematology e em trabalhos originais encontrados na literatura.