Aplasia de Medula Óssea: você conhece essa doença rara?

Conceito 

Aplasia de medula óssea ou anemia aplástica (AA) é uma doença rara, caracterizada por pancitopenia (ou bicitopenia) e hipocelularidade acentuada da Medula Óssea (MO) na ausência de infiltrado anormal ou fibrose medular. 

Na AA adquirida, postula-se que uma agressão à célula tronco hematopoiética pluripotente leve a uma diminuição no número de precursores viáveis produzidos pela MO, acarretando uma baixa na produção e proliferação das 03 linhagens (linfocítica, granulocítica e megacariocítica). As síndromes de falência medular congênitas devem ser diferenciadas na AA adquirida, e geralmente se manifestam como pancitopenia na infância ou no início da idade adulta. 

Estima-se que a incidência de aplasia de medula óssea adquirida seja de 2 a 4 pessoas por 1.000.000 de nascidos vivos ao ano com 2 picos: o 1º entre indivíduos de 10 e 25 anos, e o 2ª nos maiores de 60 anos, não existindo diferenças entre os sexos. O pico de incidências das síndromes de falência medular congênitas parece situar-se entre 2 e 5 anos de idade.   

Disceratose congênita, anemia de Fanconi, síndrome de Shwachman-Diamond e trombocitopenia amegacariocítica são exemplos de formas constitucionais. Essas formas são tratadas com medidas de suporte ou transplante alogênico de medula óssea, não sendo o objeto deste artigo. Entretanto, quando a aplasia aparece como uma manifestação idiossincrática, a utilização de imunossupressores pode ser benéfica.  

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Diagnóstico 

O diagnóstico de AA é realizado pela associação dos seguintes achados: pancitopenia no sangue periférico (hemoglobina menor de 10 g/dl, plaquetas abaixo de 50.000/mm3 e neutrófilos abaixo de 1.500/mm3) e medula óssea hipocelular à biópsia, com diminuição de todos os elementos hematopoiéticos e seus precursores, na ausência de células estranhas à medula óssea, fibrose ou sinais de síndrome hematofagocítica.

Usualmente, não observamos hepatoesplenomegalia ou linfadenopatia (exceto durante processos infecciosos como etiologia de uma falência medular secundária ao processo infeccioso, sendo essa um diagnóstico diferencial).  

O diagnóstico diferencial entre as síndromes que cursam com pancitopenia, como síndrome mielodisplásica hipocelular, hemoglobinúria paroxística noturna (HPN) com medula óssea hipocelular e doenças linfoproliferativas com medula óssea hipoplásica é muito difícil.

Cabe lembrar que diversas outras doenças não hematológicas podem simular um quadro de aplasia, como infecções virais e bacterianas (hepatites, micobactérias), déficits vitamínicos (vitamina B12 e ácido fólico), doenças reumatológicas (lúpus sistêmicos [LES], artrite reumatoide), neoplasias sólidas com invasão medular e síndromes paraneoplásicas. 

Ocasionalmente, a aplasia de medula se apresenta com trombocitopenia isolada e a pancitopenia desenvolve-se tardiamente. Esses pacientes podem ser inicialmente diagnosticados erroneamente como Púrpura Trombocitopênica Idiopática (PTI), mas a avaliação medular na aplasia de medula evidencia uma hipocelularidade com redução acentuada ou ausência de megacariócitos, o que não é comumente visto na PTI. 

É importante lembrar que o diagnóstico de aplasia de medula idiopática é de exclusão, portanto outras causas de falência medular devem ser excluídas. 

Diagnóstico diferencial 

Como diagnósticos diferenciais podemos listar as condições abaixo. 

• Leucemia Linfoblástica Aguda (LLA) e Mieloide Aguda (LMA)  
• Infecção pelas hepatites A/B/C/E 
• Infecção pelo Parvovírus B19, Herpes vírus humano 6 (HHV-6), HIV, EBV, CMV e micobacterioses. COVID-19, HTLV. 
• Anemia megaloblástica (deficiência de B12 e ácido fólico) 
• Síndrome Mielodisplásica (SMD)   
• Mielofitise  
• Linfomas Não-Hodgkin (LNH) – síndrome paraneoplásica 
• Osteopetrose 
• Hemoglobinúria Paroxística Noturna (HPN) 
• Doenças autoimunes (ex: LES) 
• Leucemia de Grandes Linfócitos Granulares 
• Síndromes de Falência Medular Hereditárias (Fanconi, Disceratose congênita, síndromes de encurtamento de telômeros, anemia de Blackfand-Diamon, síndrome de Schwachman-Diamond, anemia amegacariocítica) 
• Deficiência de GATA2 (MonoMac – Esse diagnóstico pode ser considerado em medulas hipoplásicas com ausência de monócitos no sangue periférico ou monocitopenia grave).

Síndromes de falência medular hereditária  

Patologia	Exames diagnósticos
Anemia de Fanconi	Quebras cromossômicas (DEB test ou Mitomicina C) + radiografia de mãos, antebraços e pés
Disceratose congênita	Avaliação do comprimento telomérico por PCR ou FISH
Síndrome de Shwachman-Diamond	Mutação no SBDS
Trombocitopenia congênita amegacariocítica	CAMT – mutações no MPL
Deficiência de GATA2 (síndrome MonoMAC)	NGS Contagem baixa de monócitos no sangue periférico
Entidades associadas a mutações do ERCC6L2, MECOM, SAMD9 e SAMD9L

 Classificação de gravidade (Critérios de Camitta modificados)  

• AA grave (SAA): Celularidade da medula <25% (ou 25%–50% com <30% de células hematopoiéticas residuais), mais pelo menos dois de: (a) contagem de neutrófilos <0,5 × 10 9 /L; (b) contagem de plaquetas <20 × 10 9 /L; (c) contagem de reticulócitos <60 × 10 9 /L (usando uma contagem automatizada de reticulócitos – modificação aos critérios de Camitta originalmente estabelecidos por contagem manual); 
• AA muito grave (AAV): Igual à AAG, mas neutrófilos <0,2 × 10 9 /L; 
• AA não grave (NSAA): Medula óssea com menos de 30% de celularidade e presença de citopenia em pelo menos 2 séries (hemoglobina menor de 10 g/dl, plaquetas abaixo de 50.000/mm3 ou neutrófilos abaixo de 1.500/mm3). Ou seja, AA que não preenche os critérios para AA grave ou muito grave.

Alterações moleculares e citogenéticas  

Mutações somáticas adquiridas, como DNMT3A, ASXL1, PIGA e BCOR/BCORL1 podem estar presentes em uma frequência alélica baixa em aproximadamente 20%-30% dos pacientes com aplasia de medula.   

O diagnóstico diferencial com mielodisplasia hipocelular deve ser feito. E 2 scores são relatados na literatura: (1) o 1º avalia critérios cito-histológicos relacionados à SMD hipoplásica, e pontuações maiores ou iguais a 2 pontos falam a favor de mielodisplasia; (2) o 2º score, “The hg-score” integra características cito-histológicas e genéticas para orientar a abordagem desses pacientes, dividindo-os em dois grupos com potenciais diferentes de progressão blástica e transformação para SMD ou LMA, com cutoff ≥ 2 pontos. 

Tabela 1 – Alterações cito-histológicas do ‘h-score’ 

CRITÉRIOS NECESSÁRIOS
BLASTOS EM MEDULA ÓSSEA ≥ 5% E/OU ≥ 5%CÉLULAS CD34+	2
BLASTOS MEDULA ÓSSEA 3% – 4% E/OU 3%-4% CÉLULAS CD34+	1
FIBROSE GRAU 2-3	1
DISMEGACARIOPOIESE	1
CO-CRITÉRIOS
SIDEROBLASTOS EM ANEL ≥ 15%	2
SIDEROBLASTOS EM ANEL 5 – 14%	1
DISGRANULOPOIESE GRAVE	1

 Tabela 2 – Alterações cito-histológicas e genéticas do ‘hg score’

CRITÉRIOS NECESSÁRIOS
BLASTOS EM MEDULA ÓSSEA ≥ 5% E/OU ≥ 5%CÉLULAS CD34+	2
BLASTOS MEDULA ÓSSEA 2% – 4% E/OU 2%-4% CÉLULAS CD34+	1
FIBROSE GRAU 2-3	1
DISMEGACARIOPOIESE	1
CO-CRITÉRIOS
SIDEROBLASTOS EM ANEL ≥ 15%	2
SIDEROBLASTOS EM ANEL 5 – 14%	1
DISGRANULOPOIESE GRAVE	1
CARIOTÍPICO (CO-CRITÉRIO)
ANORMALIDADES CITOGENÉTICAS PRESUMIDAMENTE ASSOCIADAS À MDS PELA OMS	2
MUTAÇÕES SOMÁTICAS (CO-CRITÉRIO)
PADRÕES ESPECÍFICOS DE MUTAÇÕES ASSOCIADAS À MDS (DE ACORDO COM MALCOVATI ET AL.)	1

Mutações genéticas de linhagem mieloide de alto risco como mutações do RUNX1 ou alterações citogenéticas de alto risco como as alterações do cromossomo 7 (ex: del7), durante o curso do paciente com aplasia, pode denotar uma evolução para mielodisplasia. 

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Hemoglobinúria paroxística noturna e aplasia de medula óssea  

Aproximadamente 50% – 60% dos pacientes com aplasia de medula óssea têm um clone HPN identificável (em geral pequeno). A investigação deve ser feita por citometria de fluxo de sangue periférico para detectar a deficiência das proteínas de ancoragem de membrana (GPI) como CD14, CD16 e CD24, assim como o reagente FLAER para leucócitos e CD55 e CD59 para análise de hemácias.

Testar ao diagnóstico: se positivo, testar de três em três meses por um ano e então anualmente se o clone persistir estável; se o teste for negativo, repetir em seis meses e daí de ano em ano. Se clones em ascensão ou sinais de hemólise, repetir com maior frequência. Hemólise significativa ou evento tromboembólico deve suscitar tratamento, especialmente em clones > 10% em linhagem branca e vermelha. A ausência do clone HPN não descarta aplasia de medula. Quadros de aplasia podem se desenvolver nos pacientes diagnosticados inicialmente com HPN.  

Profilaxias Infecciosas (AA grave ou muito grave)  

• Aciclovir 400mg de 12/12h (profilaxia de reativação HHV); manter até 06 meses após a administração de timoglobulina.  
• Posaconazol (Dose de ataque com 300mg via oral de 12/12h no D1 seguido por 300mg/dia) e Voriconazol (4mg/kg/dia EV ou oral (200mg) de 12/12h) são as duas drogas de eleição para profilaxia de fungo filamentoso e levedura em pacientes de alto risco (evidências em AA grave são limitadas, portanto os dados obtidos são de trabalhos com pacientes diagnosticados com neoplasias e/ou submetidos ao transplante de medula óssea alogênico); Micafungina 100-150mg/dia EV com nível de evidência inferior. 
• Fluconazol 200 a 400mg/dia: também tem grau de indicação 1A para profilaxia antifúngica em pacientes de baixo risco; a associação com anfotericina nebulizada parece acrescentar benefício. Equinocandinas como anidulafungina 100mg com nível de evidência inferior. 
• Não existem dados que suportam a profilaxia com Bactrim, porém vários centros recomendam após o tratamento com GAT, até recuperação de células T (06 meses). 
• Ciprofloxacino 500mg de 12/12h para profilaxia antimicrobiana.

Suporte transfusional  

A transfusão de concentrado de hemácias deve ser individualizada, recomendando-se transfundir se paciente com sintomas anêmicos ou hemoglobina < 5 g/dL (anemia crítica). Para pacientes cardiopatas, devemos objetivar um alvo terapêutico de 8 g/dL de hemoglobina. 

A transfusão de plaquetas, de maneira geral, deve ser guiada da seguinte forma: 

1. Pacientes estáveis em tratamento: < 10.000/mm³ 
2. Pacientes em uso de timoglobulina: < 20.000/mm³ 
3. Pacientes com sangramento ativo grau 2 (de acordo com critérios da OMS) ou maior: < 30.000/mm³

Preferir a transfusão de hemocomponentes desleucotizados e irradiados (principalmente se a proposta for timoglobulina ou TMO). Preferir aférese a pool e a randômicas.  

Tratamento: linhas gerais  

É importante identificar possíveis agentes desencadeadores do quadro de aplasia, como uso de medicamentos ou agentes químicos ou físicos. Quando presentes, devem ser retirados do contato com o paciente logo que possível. 

O tratamento de AA varia de acordo com a gravidade da doença e com a idade do paciente. Nos casos moderados, estão indicados somente tratamento de suporte, com transfusões de concentrado de hemácias e plaquetas conforme indicações clínicas, e tratamento com antibióticos em casos de infecção.

Se houver necessidade transfusional significativa ou uso frequente de antibióticos, pode-se considerar a indicação de terapia imunossupressora combinada. Já nos casos graves e muito graves (definidos como a presença de neutrófilos ao diagnóstico em número menor do que 200/mm3), indica-se o transplante de células-tronco hematopoiéticas (TCTH) alogênico ou terapia imunossupressora combinada.  

Tratamento imunossupressor  

O tratamento medicamentoso de AA é realizado com terapia imunossupressora combinada. Pacientes sem doador familiar HLA compatível são candidatos à terapia imunossupressora agressiva. Na contraindicação ao uso de terapia mais agressiva, pode-se empregar terapia combinada menos agressiva. Para o tratamento de aplasia não-grave, devemos considerar pacientes dependentes transfusionais, com sangramentos espontâneos ou infecções de repetição.  

Os medicamentos atualmente utilizados no tratamento imunossupressor de AA são ciclosporina (CSA) combinada com imunoglobulina antitimócito (GAT). O padrão da GAT é ser originada do soro equino, porém, no Brasil, temos a restrição apenas a timoglobulina de coelho. Essa combinação atinge taxas de resposta de 60%-80%, com sobrevida estimada em 5 anos de 75% – 85%.

Quando utilizados separadamente, estes fármacos apresentam taxas menores de complicações do tratamento, porém também menores taxas de resposta e maior necessidade de retratamento. A combinação de GAT e CSA para pacientes com aplasia de medula não grave resultou em sobrevida global semelhante à administração de CSA isolada, porém obteve melhor sobrevida livre de falha e respostas hematológicas mais rápidas e mais profundas. Estudos recentes comprovaram que a associação de CSA e GAT é o tratamento padrão para os pacientes com AA grave, crianças ou adultos, não candidatos à TCTH alogênico, mostrando superioridade em termos de sobrevida.

O eltrombopague pode ser associado ao tratamento da aplasia de medula grave ou muito grave. Em estudo de fase III promovido pelo EBMT, comparando em primeira linha ATG + CSA versus ATG + CSA + Eltrombopague evidenciou uma vantagem para este último grupo em termos de resposta completa (22% vs 10%), resposta global em 6 meses (68% vs 41%) e uma mediana de tempo para resposta menor (3 vs 8,8 meses).  

A GAT é um potente imunossupressor capaz de desencadear imunossupressão intensa em pacientes já neutropênicos graves. Sua utilização requer atendimento hospitalar e monitorização intensiva, uma vez que, dentre as complicações possíveis, estão anafilaxia, febre e infecções graves. Durante sua administração, deve ser oferecido aos pacientes suporte transfusional intensivo com concentrado de plaquetas (indicação já descrita anteriormente). Hidrocortisona ou prednisolona deve ser oferecido ao paciente antes da administração de GAT para profilaxia de eventos de hipersensibilidade e doença do soro.   

Atualmente GAT derivada de coelho é a utilizada como terapia inicial para pacientes com AA grave e muito grave não candidatos a TCTH alogênico aparentado.  

Após um primeiro tratamento com GAT e ciclosporina, uma segunda dose de GAT pode ser utilizada se não houver resposta adequada ao primeiro tratamento ou se houver uma recaída. Recomenda-se, entretanto, que seja aguardado um período de até 4 meses para que se repita a administração de GAT, uma vez que esse é o tempo descrito na literatura para que se dê a ação do medicamento. Há relatos de resposta de até 30%-60% com a segunda aplicação de GAT.   

O acréscimo de outros agentes imunossupressores (sirolimo, micofenolato de mofetila e ciclofosfamida) a este esquema terapêutico não mostrou benefício nem em termos de resposta nem em termos de sobrevida global.   

Os trabalhos disponíveis acerca do uso combinado dos fatores estimuladores de colônias (G-CSF e GM-CSF e alfaepoetina) com terapia imunossupressora também não foram capazes de mostrar superioridade em termos de taxas de resposta, diminuição do índice de infecções ou redução de mortalidade, não sendo, portanto, recomendada sua utilização rotineira associada ao tratamento imunossupressor da aplasia de medula óssea.   

A resposta ao tratamento de AA pode demorar até 16 semanas, não significando falha terapêutica. Nesse período, é frequente que os pacientes mantenham a necessidade transfusional e o grau de neutropenia. Como já mencionado anteriormente, não é recomendado retratamento antes de 4 meses. O retratamento com GAT parece ter mais benefício em pacientes previamente respondedores.

Para pacientes com até 55-60 anos que não tenham apresentado resposta a um primeiro tratamento com GAT, a utilização de TCTH alogênico aparentado (para pacientes acima de 40 anos de idade) ou não aparentado (pacientes de até 55 anos sem doador familiar) pode ser considerado. Após o término do tratamento, podem ocorrer recaídas da doença em até 30% dos casos. Nessa circunstância, a retirada gradual da ciclosporina pode reduzir o índice de recidiva para até 10%.  

O danazol pode ser uma opção para os casos de falha, porém com dados limitados de eficácia. O uso de eltrombopague para aplasia não grave não está bem caracterizado na literatura.   

Tratamento na gestação 

A anemia leve e a trombocitopenia do avanço da gravidez devem ser diferenciadas da aplasia de medula óssea, e a deficiência de ferro, ácido fólico ou vitamina B12 deve ser excluída. O modo de parto deve ser determinado com base em critérios obstétricos. O tratamento de suporte é a base do tratamento.

Recomenda-se manter preferencialmente a contagem de plaquetas acima de 20 × 109/L (opinião de especialistas). Produtos sanguíneos melhor compatíveis e cuidados de suporte têm melhorado os desfechos maternos e fetais. O risco de aloimunização e refratariedade plaquetária é elevado. A ciclosporina é segura durante a gravidez e é recomendada para aquelas que necessitam de transfusões. Não se recomenda o uso de ATG, TMO, andrógenos ou eltrombopague durante a gravidez.  

Avaliação de resposta  

Grau de Resposta	Neutrófilos	Hemoglobina	Plaquetas
Completa	>1000/mm³	>10g/dL	>100.000/mm³
Parcial	Independência transfusional sem atingir os critérios acima especificados, mas sem configurar aplasia severa.

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Transplante de Medula Óssea 

Todo paciente com diagnóstico de aplasia de medula óssea grave ou muito grave com menos de 40 anos e que tem doador aparentado totalmente compatível deve ser candidato a receber um transplante de medula óssea, sendo avaliado clinicamente para esse fim. Pacientes que tenham entre 40 e 50 anos devem ser avaliados quanto ao grau de comorbidades presentes antes da indicação do TMO alogênico. O transplante de medula óssea na aplasia de medula será tema de outro artigo que será produzido aqui para o portal.