Estudo IRONMAN: análise detalhada sobre as internações e mortalidade 

O estudo IRONMAN investigou os efeitos do derisomaltose férrica intravenosa em comparação com o cuidado usual em pacientes com ICFEr e deficiência de ferro. O desfecho primário, um composto de hospitalizações recorrentes por insuficiência cardíaca e morte cardiovascular, foi de significância estatística borderline. Uma análise do primeiro evento de hospitalizações por todas as causas foi reportada no relatório primário e não foi estatisticamente significativa.  

Agora, foi publicada uma análise das causas principais e contribuintes das hospitalizações no estudo IRONMAN, a fim de se fornecer mais informações sobre o padrão dos efeitos clínicos do ferro intravenoso em pacientes com ICFEr. 

Metodologia 

Relembrando: Foram incluídos pacientes com insuficiência cardíaca com FEVE ≤ 45% e uma das seguintes condições: saturação de transferrina < 20% ou ferritina sérica < 100 mg/L. O seguimento mediano foi de 2,7 anos.  

Um comitê avaliou as causas principais e contributivas das hospitalizações não planejadas e mortes.  

As hospitalizações foram classificadas como cardiovasculares (CV) ou não cardiovasculares (não-CV). A hospitalização foi considerada devido à insuficiência cardíaca se os sintomas ou sinais de congestão piorassem a ponto de exigir intensificação da terapia diurética. Quando a piora da insuficiência cardíaca era a principal causa da hospitalização ou uma contribuição importante para a hospitalização, essa era considerada um desfecho primário. No entanto, quando a insuficiência cardíaca era contributiva para uma hospitalização não-CV, ela não era considerada. 

Hospitalizações devido a complicações da terapia cardiovascular, incluindo sangramentos ou lesão renal aguda, foram consideradas como CV. 

As admissões devido à covid-19 foram classificadas como não-CV devido à infecção respiratória, mas poderiam ter insuficiência cardíaca ou outras complicações CV como causas contribuintes. 

As mortes foram adjudicadas de maneira semelhante, mas com uma categoria para morte súbita. 

Resultados 

Durante um seguimento médio de 2,7 anos, dos 1.137 pacientes inscritos, 721 (63%) tiveram pelo menos uma hospitalização adjudicada e 377 (33%) morreram. 

Hospitalizações 

Comparado com o cuidado usual, os pacientes randomizados para FDI tiveram menos hospitalizações não planejadas por todas as causas com reduções semelhantes nas hospitalizações CV e não-CV. Isso foi observado também para a insuficiência cardíaca como a causa principal da hospitalização, quando ela também contribuiu para outra causa CV, e quando contribuiu para hospitalizações por qualquer outra causa. Para hospitalizações atribuídas principalmente à insuficiência cardíaca, lesão renal aguda (LRA), infecção, doenças respiratórias e arritmias foram frequentemente causas contributivas. 

Além da insuficiência cardíaca, as causas principais e contributivas mais comuns para hospitalizações foram complicações da terapia CV, arritmias (incluindo parada cardíaca) e sangramentos. A LRA raramente foi considerada a causa principal da hospitalização, mas foi uma causa contributiva comum.  

Aqueles randomizados para FDI tenderam a ter menos hospitalizações por arritmias, síndromes coronárias agudas ou LRA, mas mais hospitalizações por sangramento. Hospitalizações por acidente vascular cerebral (AVC) não foram comuns, mas ocorreram com mais frequência entre os pacientes alocados para FDI. 

As principais causas não-CV para hospitalizações foram infecções ou trauma e cirurgia não-CV, frequentemente devido a fraturas por quedas. Quando tanto as causas principais quanto as contributivas não-CV para hospitalizações foram consideradas, o quadro foi dominado por infecções e hospitalizações respiratórias. Aqueles randomizados para FDI tiveram menos hospitalizações por doenças respiratórias ou infecções. 

Mortes 

A idade média na morte foi de 76 anos. Números semelhantes de pacientes morreram entre os alocados para FDI e os alocados para o cuidado usual.   

As causas mais comuns de morte CV foram insuficiência cardíaca e morte súbita. A insuficiência cardíaca foi a causa principal ou contributiva para a maioria das mortes CV e para mais da metade de todas as mortes. LRA, doenças respiratórias e infecção frequentemente contribuíram para as mortes por insuficiência cardíaca. As principais causas de morte não-CV nos dois grupos randomizados foram infecções e câncer.   

Modo de morte 

Das 377 mortes, apenas 116 foram consideradas inesperadas pelos investigadores locais, das quais o comitê de adjudicação considerou 46 (41%) como súbitas. Das 65 mortes que o comitê considerou súbitas, 45 ocorreram em casa e 11 dentro de 24 horas após a hospitalização. O modo de morte foi semelhante entre os pacientes alocados para o cuidado usual e os alocados para FDI.   

Local de morte 

Das 377 mortes, 190 (50%) ocorreram no hospital mais de 24 horas após a hospitalização, 34 (9%) dentro de 24 horas após a hospitalização, 29 em cuidados paliativos ou instituição de cuidado, 107 (28%) em casa e 17 em outros locais, como rua, parque ou loja (Tabela 4). A distribuição do local de morte foi semelhante entre os pacientes alocados para FDI e os alocados para o cuidado usual.   

Câncer   

O protocolo excluiu pacientes com câncer e expectativa de vida inferior a 2 anos. Seis pacientes tinham histórico de câncer nos 5 anos antes da randomização. Durante o estudo, 60 pacientes tiveram hospitalizações ou morte relacionadas com câncer. Os cânceres mais frequentes foram os gastrointestinais, seguidos de pulmão, bexiga e próstata. Números semelhantes de pacientes randomizados para cuidado usual (n = 24) e para FDI (n = 36) tiveram eventos relacionados com câncer durante o seguimento. 

Discussão 

Nos pacientes com ICFER e deficiência de ferro inscritos no estudo IRONMAN, uma análise de eventos recorrentes mostrou que o FDI reduziu hospitalizações não planejadas, com efeitos semelhantes para eventos CV e não-CV. Os pacientes alocados para FDI tiveram ligeiramente menos mortes CV, mas essa diferença não alcançou significância estatística, e o estudo não foi planejado para avaliar esse desfecho. 

Corrigir a deficiência de ferro pode melhorar a função de vários órgãos, reduzindo a incidência de uma variedade de problemas que causam hospitalizações. Alternativamente, corrigir a deficiência de ferro pode aumentar a resiliência geral do paciente, de modo que, mesmo que um problema se desenvolva, ele tenha menos chance de precisar de hospitalização. 

A piora da insuficiência cardíaca causou ou contribuiu para 38% das hospitalizações e continua sendo um importante alvo terapêutico para a ICFER.  

Infecção contribuiu para ainda mais hospitalizações do que a piora da insuficiência cardíaca. A maioria das infecções foi respiratória, urinária ou causada por celulite. Pacientes randomizados para FDI (ferro intravenoso) tiveram menos hospitalizações por infecção respiratória. Isso pode refletir uma menor incidência de infecções. Alternativamente, menos hospitalizações podem refletir maior resiliência à infecção, resultando em um curso clínico menos grave, melhor resposta aos antibióticos ou menor risco de complicações, permitindo que o paciente se recupere sem ser hospitalizado. 

Nenhuma diferença na mortalidade por todas as causas foi observada entre pacientes randomizados para FDI ou cuidados habituais. Um ensaio maior, sem a interferência da resposta à covid-19 e focado em pacientes com TSAT < 20%, seria necessário para confirmar ou refutar as tendências de mortalidade CV e por todas as causas observadas no IRONMAN. 

Limitações do estudo 

As visitas de pesquisa planejadas foram proibidas por longos períodos devido à resposta à covid-19, restringindo a administração de novas doses de FDI. Poucos pacientes inscritos no IRONMAN foram hospitalizados ou morreram de covid-19, possivelmente devido ao efetivo isolamento dessa população vulnerável.  

Conclusões 

Em pacientes com ICFER randomizados no IRONMAN, a administração de FDI reduziu a taxa de hospitalizações não planejadas tanto para causas CV (principalmente insuficiência cardíaca) quanto para causas não CV (principalmente doenças respiratórias e infecção). Corrigir a deficiência de ferro pode aumentar a resistência ou a resiliência a uma ampla gama de problemas que, de outra forma, poderiam causar hospitalizações.  

No entanto, ainda não se sabe se a correção da deficiência de ferro tem um efeito direto sobre a mortalidade ou sobre o seu modo ou causa. Para responder a essa questão, mais estudos são necessários.