A fibrilação atrial (FA) é a arritmia cardíaca sustentada mais comum e afeta cerca de 60 milhões de pessoas em todo o mundo e os estudos já demonstraram que a obesidade é um dos preditores mais fortes para o desenvolvimento de FA. A ablação por cateter (AC) é documentada como o tratamento mais eficaz para FA. O estudo CABANA (Catheter Ablation vs Anti-arrhythmic Drug Therapy for Atrial Fibrillation Trial), o maior ensaio clínico randomizado que comparou AC e fármacos antiarrítmicos (FAAs) no tratamento da FA, mostrou que 36,4% dos pacientes submetidos à ablação e 59,2% dos pacientes sob terapia farmacológica apresentaram recorrência de FA em 12 meses.
Em pacientes com FA e IMC ≥ 27, a perda de peso direcionada e outras modificações no estilo de vida (MEVs) — incluindo aumento da atividade física — têm sido associadas à melhora na manutenção do ritmo sinusal (RS). No estudo não randomizado LEGACY (Long-Term Effect of Goal-Directed Weight Management in an Atrial Fibrillation Cohort: A Long-Term Follow-Up Study), perdas de peso > 10% e de 3% a 9% do peso corporal resultaram em liberdade de FA sem FAAs ou AC em 45,5% e 22,2% dos pacientes, respectivamente.
Entretanto, em ensaios que compararam AC com tratamento medicamentoso, não houve programas de redução de peso ou outras MEVs incluídos nos braços de tratamento clínico, mesmo que quase metade da população estudada apresentasse IMC ≥ 30 kg/m².
Com base nos resultados positivos das MEVs na manutenção do RS, o estudo PRAGUE-25 levantou a hipótese de que as MEVs podem aumentar significativamente os efeitos terapêuticos dos FAAs em pacientes obesos com FA. Assim, o estudo buscou responder se a combinação de MEV + FAA é não inferior à AC em pacientes com FA e obesidade.
Métodos
O PRAGUE-25 (Catheter Ablation vs. AADs and Risk Factor Modification; NCT04011800) é um ensaio clínico randomizado, multicêntrico, de iniciativa de pesquisadores, com desenho de não inferioridade.
O estudo foi conduzido em 5 centros na República Tcheca.
População do estudo e randomização — Pacientes com FA sintomática que atendessem a todos os seguintes critérios foram elegíveis:
- FA sintomática (paroxística, persistente ou persistente de longa duração)
- IMC entre 30 e 40 kg/m²
Os principais critérios de exclusão foram: história de cardiomiopatia induzida por taquicardia, IMC >40 kg/m², fração de ejeção ventricular esquerda ≤ 40%, doença arterial coronariana não tratada, diâmetro atrial esquerdo > 60 mm, indicação para tratamento cirúrgico da obesidade, idade ≥ 75 anos, contraindicação para FAAs e limitações significativas que pudessem afetar a prática de atividade física.
Na visita basal, todos os pacientes de ambos os grupos receberam informações detalhadas sobre o risco da obesidade e de outros fatores de risco em relação à FA. Pacientes elegíveis foram randomizados na proporção 1:1 para o grupo de ablação por cateter (AC) ou para o grupo MEV + FAAs.
Após a randomização, todos os pacientes realizaram:
- Teste cardiopulmonar de exercício (CPET)
- Ecocardiografia
- Análise de qualidade de vida (questionário Atrial Fibrillation Effect on Quality of Life [AFEQT])
- Bioquímica sanguínea
- Registro basal de Holter ECG de 7 dias
Procedimento do estudo
Grupo AC — Os pacientes do grupo de ablação por cateter (AC) foram submetidos ao procedimento em até 6 semanas após a randomização. Os primeiros 3 meses após a AC foram considerados como período de “blanking”. O uso de fármacos antiarrítmicos (FAAs) ou a realização de cardioversões foi permitido no grupo AC apenas durante o período de blanking; todos os FAAs tinham que ser suspensos antes do término desses 3 meses. A reiniciação dos FAAs após o período de blanking foi permitida apenas em casos de recorrência da arritmia e considerada como falha do tratamento.
Grupo MEV + FAA — O programa completo de modificação do estilo de vida associado a FAA foi iniciado em até 4 semanas após a randomização. A MEV não foi conduzida pelos cardiologistas assistentes, mas por equipes de nutricionistas e fisioterapeutas. As consultas iniciais com os especialistas em nutrição e fisioterapia ocorreram durante as 4 semanas após a randomização.
Além da redução da ingestão calórica, os pacientes receberam orientações e estímulos repetidos para reduzir o consumo de álcool (abstinência total não foi exigida).
Todos os pacientes passaram por consulta com fisioterapeuta, que elaborou programas de exercícios individualizados com base nos resultados do teste cardiopulmonar de exercício (CPET).
A introdução da medicação antiarrítmica no grupo MEV + FAA ocorreu em até 4 semanas após a randomização, com titulação de dose nos primeiros 3 meses. A escolha do FAA foi feita conforme a prática local; a amiodarona estava disponível como terceira opção apenas após falha prévia de FAAs de classe Ic e, diferentemente do grupo AC, o uso de FAAs foi permitido durante todo o seguimento. Assim como no grupo AC, os primeiros 3 meses após o início da MEV foram considerados o período de blanking.
Seguimento ambulatorial e monitorização com Holter
A partir do dia do procedimento de AC ou do início do programa completo MEV + FAA (dia 0, D0), as visitas de seguimento ocorreram aos 3, 6, 9 e 12 meses e, depois, a cada 6 meses. Na visita de 3 meses, todos os pacientes que estavam em FA (em ambos os grupos) foram submetidos à cardioversão elétrica. Nos primeiros 3 meses após o D0, que constituíram o período de blanking em ambos os grupos, as recorrências de FA não foram consideradas desfecho.
Registros de Holter de 7 dias foram realizados a cada 3 meses no primeiro ano e a cada 6 meses depois disso.
Desfechos do estudo
O desfecho primário foi definido como ausência de qualquer taquiarritmia atrial (FA, flutter atrial ou taquicardia atrial) com duração >30 segundos, durante 1 ano após o período de blanking. A avaliação de recorrência de arritmia foi realizada por análise dos registros de Holter de 7 dias, ECGs realizados nas visitas de seguimento e, quando aplicável, FA documentada em visitas não programadas.
Os desfechos secundários incluíram:
- Mudanças na carga de FA (percentual de tempo em FA no Holter)
- VO₂ máx. de pico no CPET
- Escores AFEQT
- Parâmetros metabólicos pré-especificados (peso corporal, perfil lipídico e hemoglobina glicada [HbA₁c]) entre a linha de base e 12 meses.
Resultados
De maio de 2021 a novembro de 2023, 212 pacientes foram randomizados. Nove pacientes retiraram o consentimento dentro do primeiro mês após a randomização, de modo que 203 pacientes (60 ± 9 anos de idade, 31,5% do sexo feminino, IMC 34,9 ± 3,0 kg/m² e 55,7% com FA paroxística) entraram no estudo e foram analisados. Cem foram randomizados para o grupo CA e 103 para o grupo MEV + AAD. As características basais estavam balanceadas entre os dois grupos.
O seguimento médio foi de 23,3 ± 8,5 meses no grupo CA e 23,6 ± 9,2 meses no grupo LFM + AAD.
No grupo CA, 48 pacientes foram submetidos a ablação por radiofrequência e 51 a ablação por campo pulsado, dentro de 6 semanas após a randomização. Durante o seguimento, 7 pacientes (7%) foram submetidos a reablação (e 1 paciente teve 2 reablações) devido à recorrência de arritmia. Na visita de 12 meses, 16 pacientes do grupo CA (16%) estavam usando AADs por recorrência documentada de FA.
No grupo MEV+ AAD, houve redução de peso significativa aos 12 meses em comparação com o basal (−6,37 ± 7,94 kg; P < 0,001), e essa perda foi mantida no seguimento de 24 meses. Liraglutida ou semaglutida foram usadas brevemente (6 ± 4 meses) por 15 pacientes (14,6%). Aos 3 meses, AADs eram utilizados por 97 pacientes LFM + AAD (95,1%), sendo a maioria em propafenona ou flecainida.
No questionário aplicado na última visita, 66 pacientes (64,1%) relataram redução do consumo de álcool, 79 (76,7%) aumento da atividade física, e 17 (16,5%) estavam em tratamento para apneia obstrutiva do sono.
Desfecho primário — Na análise intention-to-treat, a sobrevida livre de arritmia aos 12 meses foi observada em 73,0% dos pacientes no grupo CA e em 34,6% no grupo MEV + AAD. Os critérios para não inferioridade não foram atendidos.
Os resultados foram semelhantes na análise per-protocol e o efeito foi similar entre subgrupos na análise post hoc.
Desfechos secundários — A carga de FA aos 12 meses reduziu significativamente em ambos os grupos. Em relação ao basal, o VO₂ pico aumentou significativamente no grupo MEV + AAD (+1,14 ± 3,90 mL/min/kg; P = 0,028) e permaneceu inalterado no grupo CA, mas a diferença entre grupos não foi estatisticamente significativa. As concentrações de NT-proBNP diminuíram significativamente em ambos os grupos comparado ao basal.
Complicações — Complicações maiores clinicamente relevantes, ocorreram em 1 paciente CA (1%) e 4 pacientes MEV + AAD (3,8%). No grupo MEV + AAD, 3 pacientes apresentaram síncope e 1 morreu subitamente sem explicação. Como a necropsia foi negativa para cardiopatia estrutural, a causa foi classificada como morte súbita cardíaca (MSC).
Discussão: Ablação versus antiarrítmicos e MEV
O estudo mostrou que a estratégia de tratamento para pacientes com FA e obesidade baseada em AADs e modificações de estilo de vida, incluindo perda de peso e aumento do exercício físico, foi inferior à CA em termos de manutenção do ritmo sinusal em 1 ano.
A liberdade de FA em 1 ano no grupo MEV + AAD (34,6%) foi menor que o esperado. No estudo CABANA, a liberdade de FA foi de 40,8% em pacientes com uso de AADs aos 12 meses. Nos dois ECRs mais recentes sobre CA, a liberdade de FA com AADs aos 12 meses foi de 45% (estudo STOP-AF) e de 32,2% (estudo EARLY-AF). As explicações para a liberdade de FA inferior ao esperado podem estar relacionadas à menor eficácia dos AADs de classe 1C (usados em 74% de nossos pacientes), combinada com a perda de peso moderada obtida. Por fim, a presença de FA manifesta pode indicar um estágio mais avançado da doença, o que pode limitar a eficácia de programas preventivos.
Em relação à eficácia da CA, apesar do IMC mais elevado de nossos pacientes, a liberdade de FA em 1 ano (73,0%) nos pacientes submetidos à CA foi semelhante à liberdade de FA em 1 ano após CA relatada em outros estudos recentes, como CABANA (63,6%), STOP-AF (74,6%) e ADVENT (72%).
A baixa taxa de complicações destaca o perfil de segurança cada vez maior da ablação. Em uma grande série com mais de 153.000 pacientes, a obesidade foi associada a um risco significativo de complicações relacionadas ao acesso vascular, mas com apenas uma tendência não significativa para outras complicações relacionadas à ablação.
Leia também: Novos critérios diagnósticos e definições de obesidade
Em contraste, eventos adversos graves relacionados a medicamentos ocorreram em 4 pacientes em uso de AADs (3,8%). As taxas de complicações em estudos anteriores comparando CA e AADs foram semelhantes. Ainda assim, os tipos de EAs graves diferiram entre os grupos, e os EAs associados aos AADs geralmente foram menos clinicamente relevantes.
O grupo MEV + AAD apresentou, ainda assim, redução significativa de peso corporal, melhora nos parâmetros metabólicos e melhora no desempenho físico durante o TCPE. Aos 12 meses, os pacientes LFM – AAD apresentaram redução significativa nas concentrações de HbA1c e no peso corporal em comparação aos pacientes CA. Comparado aos valores basais, o programa de MEV foi associado a um aumento do VO₂ de pico aos 12 meses.
Limitações do estudo
Agonistas de GLP-1 não foram utilizados sistematicamente no grupo MEV + AAD e a meta planejada de redução de 10% do peso corporal não foi atingida. Como o efeito da perda de peso sobre a liberdade de FA em estudos não randomizados esteve relacionado ao peso perdido, uma perda maior provavelmente teria se associado a melhor manutenção do ritmo sinusal. Além disso, o efeito positivo da perda de peso sobre a FA pode aparecer mais tardiamente, ou seja, pode não ter se manifestado plenamente durante o seguimento de nosso estudo.
O grupo MEV + AAD teve como alvo a perda de peso (incluindo redução no consumo de álcool) e aumento da atividade física; outros fatores de risco, como tabagismo, apneia obstrutiva do sono e controle mais rigoroso da pressão arterial, foram manejados como parte do cuidado padrão pelos cardiologistas do estudo. Por fim, a atividade física não foi monitorada de forma minuciosa.
Conclusões
Apesar dos benefícios significativos dos programas de mudança de estilo de vida, a ablação por cateter foi superior à MEV combinada a drogas antiarrítmicas em termos de liberdade de FA em 1 ano (73,0%x 34,6%).
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