Antibióticos na sepse: Administração contínua ou intermitente? 

O principal alicerce terapêutico da sepse é antibioticoterapia precoce, preferencialmente iniciada na 1ª hora do reconhecimento da síndrome.  E dentre os antibióticos mais utilizados, estão os betalactâmicos, que são bactericidas e tempo-dependentes, ou seja, a sua ação está atrelada ao tempo em que a concentração permanece acima da concentração inibitória mínima. 

Muitos estudos vêm advogando sobre a plausibilidade de que, com base no princípio anteriormente descrito, a estratégia de infusão contínua ou prolongada estaria associada a melhores desfechos. Entretanto, até o momento, não foram demonstrados resultados consistentes sobre o impacto na mortalidade, em que pese a metodologia predominantemente retrospectiva e os pequenos tamanhos amostrais. 

Com o objetivo de preencher essa lacuna, o estudo randomizado controlado (RCT) publicado por Dulhunty e colaboradores em agosto de 2024 no JAMA, comparou  a administração contínua e intermitente de meropenem e piperacilina-tazobactam em adultos críticos com sepse.  

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Sobre o estudo

Foram contempladas 104 unidades de terapia intensiva (UTIs) da Austrália, Bélgica, França, Malásia, Nova Zelândia, Reino Unido e Suécia) por um período de quase 5 anos, entre 2018 e 2023.  

O desfecho principal analisado foi a mortalidade em 90 dias; e, secundariamente, aferiu-se a taxa de cura clínica no 14° dia, considerando-se como sucesso a ausência de necessidade de reintrodução de tratamento para a mesma infecção em até 48 horas. Outros dados analisados foram a taxa de aquisição de infecções por bactérias multirresistentes, mortalidade em UTI ou hospitalar, além de parâmetros indiretos de disfunção orgânica, como ventilação mecânica e hemodiálise.  

O tamanho amostral chamou a atenção: 7.000 pacientes, um N calculado para detectar uma diferença absoluta de 3,5% de mortalidade em 3 meses, sob a óptica de uma mortalidade basal histórica de 27,5%. Foram alocados 3.498 pacientes no braço da infusão contínua e 3.533 no da infusão intermitente.  

Os resultados mostraram uma leve redução numérica de mortalidade em 90 dias (-1,9%, IC 95%: -4,9 a 1,1 %, sem alcançar diferença estatística) e uma maior taxa de cura clínica em 14 dias (5,7%, IC 95%: 2,4 a 9,1%). Outros desfechos, como mortalidade na UTI ou hospitalar, e a aquisição de bactérias multirresistentes, não foram diferentes nos 2 grupos.  

De pontos positivos, destacam-se a mínima perda de follow-up de pacientes nos 2 braços de estudo (cerca de 1% a 1,5%) e o equilíbrio excelente na randomização dos grupos, que tiveram características muito semelhantes (idade média de 59 anos, 34% de pacientes oriundos da emergência, relação PaO2/FIO2 em torno de 190, 70% de exposição à terapia vasopressora e 60% tendo como foco infeccioso primário a pneumonia).  

A taxa de eventos adversos ligados aos antibióticos foi de 0,3% no grupo contínuo e 0,2% no intermitente, sem diferença significativa. 

As principais limitações residiram na ausência de cegamento da intervenção, gerando susceptibilidade ao viés de avaliação pela equipe assistente, bem como a falta de controle da dose dos antibióticos, sem comprometer, em uma perspectiva global, a qualidade dos resultados. 

Mensagem final 

No tratamento da sepse em pacientes criticamente enfermos, a administração contínua vs. intermitente de betalactâmicos, representados pela piperacilina-tazobactam e meropenem, não se associou à diferença apreciável da mortalidade em 90 dias. Entretanto, a maior taxa de cura da infecção, um desfecho apenas secundário, foi mais frequente na estratégia de infusão contínua, o que gera a necessidade de estudos sequenciais sobre o tema.