O papel da interleucina-5 na granulomatose eosinofílica com poliangiite 

A granulomatose eosinofílica com poliangiite (GEPA) é uma vasculite sistêmica que acomete vasos de pequeno e médio calibre e faz parte do grupo das vasculites associadas ao ANCA (VAA). Dentre as características particulares da GEPA que a diferenciam do restante do grupo, temos a presença de asma, sinais de atopia e uma importante participação dos eosinófilos, células com papel central na fisiopatologia da doença. A interleucina-5 (IL-5) é uma citocina que apresenta um papel crítico na diferenciação, ativação e sobrevida dos eosinófilos. Por esse motivo, apresenta uma atuação ímpar na GEPA, sendo, inclusive, um alvo terapêutico nesses pacientes. 

Recentemente, Berti et al. publicaram uma revisão a respeito desse tema na Arthritis & Rheumatology, um dos periódicos mais relevantes do mundo na área da Reumatologia. 

O papel da via da interleucina-5 para os eosinófilos 

O início do desenvolvimento dos eosinófilos se dá na medula óssea, onde eles passam por um processo maturativo antes de serem liberados para o sangue periférico. Após essa liberação, eles permanecem na circulação por períodos curtos (com meia vida menor que 24 horas) antes de migrar para tecidos periféricos ou sítios de inflamação, respondendo a sinais de recrutamento – principalmente IL-5 e eotaxinas. Além disso, a IL-5 apresenta papel importante não apenas na promoção da diferenciação dos eosinófilos, mas também na sua ativação e degranulação. 

A IL-5 é produzida in vivo por linfócitos Th2, células linfoides inatas do tipo 2 (ILC2), mastócitos, basófilos e células dendríticas. Em resumo, ela gera sinais de diferenciação, migração, ativação e sobrevida dos eosinófilos. Do ponto de vista de sinalização celular, as principais vias ativadas são a JAK-STAT e a MAPK, mas Lyn e BTK também podem contribuir. 

Eosinófilos séricos e teciduais na GEPA 

Na população geral, os níveis de eosinófilos circulantes ficam entre 100-400 células por 106/L. A hipereosinofilia pode ser definida como níveis >1000-1500 células por 106/L. 

Em indivíduos saudáveis, 90% dos eosinófilos estão nos tecidos (eosinófilos residentes), especialmente no trato gastrointestinal, baço, linfonodos, timo, glândulas mamárias e útero. Por outro lado, eosinófilos inflamatórios podem ser induzidos pela presença de interleucina-5 (IL-5). 

Sabe-se que uma grande quantidade de eosinófilos séricos pode impactar no número de eosinófilos residentes, levando à infiltração tecidual, especialmente no contexto de doenças sistêmicas, como a GEPA, na qual a hipereosinofilia é um achado 

característico. Com isso, há uma maior chance de inflamação eosinofílica vascular, gastrointestinal, respiratória, cardíaca e do nervo periférico, levando às manifestações da doença e ao dano. 

Do ponto de vista biológico, a inflamação eosinofílica leva à citotoxicidade tecidual direta, através da liberação de grânulos contendo proteína básica maior, peroxidase eosinofílica e proteína catiônica eosinofílica, e à ativação de vias da coagulação, através da liberação de fator tecidual. Um processo semelhante à NETose também pode ocorrer, o que recebe o nome de ETose. 

Já do ponto de vista clínico, podemos identificar três fases da GEPA, que podem ocorrer de maneira sequencial ou simultânea: 

1. Fase Prodrômica: Sintomas respiratórios (asma e rinossinusite); 
2. Fase Eosinofílica: Infiltração tecidual e danos em órgãos; 
3. Fase Vasculítica: Vasculite necrotizante sistêmica. 

Vale destacar que existem outros mecanismos fisiopatológicos envolvidos na GEPA, envolvendo particularmente o ANCA e o anticorpo antimieloperoxidase, mas que estão fora do escopo do artigo de revisão analisado. 

Leia também: Guidelines britânicos para o tratamento das vasculites associadas ao ANCA

GEPA entre os distúrbios hiperosinofílicos 

Diversos diagnósticos diferenciais são importantes no contexto da eosinofilia, como GEPA, síndrome hipereosinofílica (SHE), leucemias eosinofílicas, leucemias agudas com eosinofilia, aspergilose broncopulmonar alérgica, síndrome de Löffler e pneumonia eosinofílica. 

O diagnóstico diferencial mais difícil ocorre entre a GEPA ANCA-negativa e a SHE. Enquanto a EGPA frequentemente apresenta asma e vasculite histológica, a HES tende a envolver miocardite eosinofílica e gastroenterite, geralmente sem granulomas ou vasculite. Os testes genéticos (como FIP1L1-PDGFRA) podem ser úteis nessa diferenciação, estando alterados na HES, mas não na GEPA. 

IL-5 como alvo terapêutico na GEPA 

Devido à importância dos eosinófilos e da IL-5, espera-se que o bloqueio dessa citocina central na fisiopatologia da GEPA gere um melhor controle da doença. 

Existem dois mecanismos principais de ação para os biológicos atuais: 

• Neutralização da IL-5: mepolizumabe (único do grupo com aprovação para o tratamento da GEPA), reslizumabe e depemoquimabe ligam-se diretamente à citocina; 
• Bloqueio do Receptor (IL-5Rα): O benralizumabe (também aprovado para o tratamento da GEPA) liga-se ao receptor na superfície da célula, provocando a destruição dos eosinófilos mediada por células Natural Killer (NK), o que resulta em uma depleção tecidual e sanguínea mais profunda. 

De fato, os ensaios clínicos de fase 3 reforçam a eficácia dessas drogas no tratamento da GEPA: 

• MIRRA (mepolizumabe): demonstrou que 300 mg de mepolizumabe aumentaram significativamente a proporção de pacientes que se mantiveram em remissão >24 semanas (28% vs 3% no placebo) e permitiram a redução da dose de glicocorticoides para <4 mg/dia em 44% do grupo mepolizumabe vs. 7% placebo. A sobrevida livre de recorrência foi maior no grupo mepolizumabe (44% vs. 18%). 
• MANDARA (Benralizumabe vs Mepolizumabe): O benralizumabe mostrou-se não inferior ao mepolizumabe em termos de remissão. Notavelmente, uma maior proporção de pacientes no grupo benralizumabe conseguiu interromper totalmente os glicocorticoides orais (41% vs. 26%). As taxas de remissão com prednisona ≤4 mg/dia e ≤7,5 mg/dia foram numericamente maiores no grupo benralizumbe (58% vs. 56% e 79% vs. 74%, respectivamente). A taxa de sobrevida livre de recidiva foi semelhante entre os grupos (70%). 

Conclusão 

Esse artigo de revisão demonstra, de forma organizada e narrativa, o papel dos eosinófilos e da interleucina-5 (IL-5) na fisiopatologia da GEPA, bem como a eficácia do uso de medicamentos anti-IL5/anti-IL5Rα no tratamento da doença. 

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