Upadacitinibe para indução de remissão na doença de Crohn pediátrica

A doença de Crohn (DC) é uma doença inflamatória intestinal (DII) crônica que afeta significativamente crianças e adolescentes, frequentemente resultando em comprometimento do crescimento, deficiências nutricionais e redução da qualidade de vida. Nos últimos anos sua prevalência tem aumentado, inclusive no Brasil. As estratégias padrão de tratamento incluem corticosteroides, nutrição enteral exclusiva (NEE) e terapias biológicas, especialmente agentes anti-TNFα, como infliximabe e adalimumabe. No entanto, uma parcela significativa dos pacientes pediátricos apresentam refratariedade a esses tratamentos, tornando essencial a busca por novas alternativas terapêuticas para manejo destes casos mais desafiadores. 

O upadacitinibe, um inibidor seletivo da Janus quinase 1 (JAK1), demonstrou eficácia no tratamento DII em adultos, com resultados promissores em pacientes que falharam em múltiplas terapias. Apesar do seu uso crescente off-label na população pediátrica, há poucos dados disponíveis sobre sua segurança e eficácia em crianças com DC refratária. Com o objetivo de avaliar esse e outros desfechos, um estudo retrospectivo, multicêntrico e internacional teve como objetivo avaliou a eficácia, segurança e a dosagem do upadacitinibe na indução de remissão em crianças com DC, abrangendo cerca de 30 centros de referência ao redor do mundo. Os resultados encontrados com maior relevância estão descritos abaixo:  

Características dos pacientes e histórico de tratamento 

• 100 pacientes pediátricos com diagnóstico de DC, todos previamente tratados com pelo menos um agente biológico. 

• Idade mediana ao diagnóstico: 10,7 anos (IQR 8,4–12,6) 

• Idade mediana ao iniciar upadacitinibe: 15,8 anos (IQR 14,3–17,2) 

• Duração mediana da doença: 4,4 anos (IQR 2,3–6,7) 

• Localização da DC: 

• Doença íleo-cólica: 66% 

• Doença colônica isolada: 17% 

• Doença íleo-cecal: 15% 

• Envolvimento do trato gastrointestinal superior: 34% 

• Terapias anteriores: 

• Anti-TNFα: 97% (Infliximabe: 33%, Adalimumabe: 20%, ambos: 44%) 

• Ustequinumabe: 83% 

• Vedolizumabe: 31% 

• Risanquizumabe: 5% 

• Tofacitinibe: 11% 

• Corticosteroides: 74% receberam anteriormente; 21% ainda estavam em uso no início do tratamento com upadacitinibe. 

• Terapia avançada dupla (combinação de upadacitinibe com outro biológico): 10% dos pacientes (principalmente ustequinumabe ou risanquizumabe). 

Dosagem do Upadacitinibe e terapias combinadas 

• 86% dos pacientes receberam a dose padrão de indução de 45 mg/dia. 

• Pacientes com menos de 30 kg receberam doses mais baixas (30 mg/dia ou 1,3 mg/kg). 

• 47 pacientes (47%) receberam terapias adicionais junto com o upadacitinibe, incluindo: 

• Agentes biológicos (n = 22, principalmente ustequinumabe e risanquimabe). 

• Corticosteroides (n = 21). 

• Nutrição enteral exclusiva (NEE) (n = 4). 

• 5-ASA (n = 2). 

• Azatioprina (n = 1). 

Saiba mais: Doença de Crohn: quais os impactos na qualidade de vida de pacientes pediátricos?

Desfechos clínicos 

Taxa de Remissão e Resposta Clínica 

• 75% dos pacientes apresentaram resposta clínica (redução ≥ 20 pontos no PCDAI – Pediatric Crohn’s Disease Activity Index). 

• 56% dos pacientes atingiram remissão clínica (PCDAI <12,5). 

• 52% atingiram remissão clínica livre de corticosteroides e NEE (CFR). 

Melhora nos Marcadores Inflamatórios 

• Proteína C reativa (PCR): 

• Pré-tratamento: 59% dos pacientes tinham PCR elevada. 

• Semana 8: 68% normalizaram a PCR (<5 mg/L). 

• Média de queda da PCR: 12,7 mg/L → 3,4 mg/L (p = 0,034). 

• Calprotectina fecal (CF): 

• Pré-tratamento: 85% dos pacientes tinham CF >150 mcg/g. 

• Semana 8: 58% reduziram a CF para <150 mcg/g. 

• Média de queda da CF: 800 mcg/g → 98 mcg/g (p = 0,011). 

• Doença perianal: Dos 6 pacientes com doença perianal ativa, 3 atingiram remissão completa após indução com upadacitinibe. 

Eventos adversos (EAs) 

• 24 pacientes (24%) apresentaram EAs, a maioria leve ou moderada. 

• EA mais comum: Acne (12 casos), levando a 1 descontinuação do tratamento. 

• Outros eventos adversos: 

• Hiperlipidemia: 4 casos. 

• Cefaleia: 3 casos. 

• Infecções: 2 casos. 

• Linfopenia, elevação de transaminases hepáticas, aumento transitório da lipase: 1 caso cada. 

• Eventos adversos graves (que levaram à interrupção do tratamento): 

• 1 caso de acne grave. 

• 1 caso de hipertrigliceridemia (233 mg/dL). 

• Não foram observados eventos tromboembólicos, malignidades ou infecções graves. 

Conclusão e mensagem prática  

Este estudo multicêntrico demonstrou que o upadacitinibe é eficaz para a indução da remissão em crianças com DC refratária. O medicamento proporcionou altas taxas de resposta e remissão, redução significativa da inflamação e um efeito poupador de corticosteroides. 

Os dados reforçam o potencial benefício do upadacitinibe em pacientes pediátricos que falharam em terapias biológicas anteriores. Embora seu perfil de segurança tenha sido favorável, com eventos adversos leves a moderados, a monitorização cuidadosa para complicações dermatológicas e metabólicas continua sendo fundamental.  Apesar destes dados promissores, estudos prospectivos de longo prazo são necessários para confirmar esses achados e definir a dosagem ideal para crianças menores de 12 anos, assim como posicionamento de sociedades médicas globalmente relevantes.