A doença de Crohn é uma doença inflamatória crônica que acomete o trato gastrointestinal de maneira salteada da boca ao ânus. O upadacitinibe é um inibidor oral reversível de JAK quinases, aprovado para tratamento da retocolite ulcerativa, artrite reumatoide, artrite psoriática, dermatite atópica e espondilite anquilosante. Recentemente, Loftus e colaboradores realizaram um ensaio clínico randomizado controlado por placebo de fase 3 para avaliar o tratamento da doença de Crohn moderada a grave com upadacitinibe.
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Metodologia
Ensaio clínico duplo cego controlado por placebo de fase 3 conduzido em 277 centros de 43 países, o qual incluiu pacientes de 18-75 anos com doença de Crohn moderada-grave há pelo menos 3 meses. Dividido em dois estudos de indução, U-EXCEL (dezembro de 2017 até janeiro de 2022) e U-EXCEED (novembro de 2017 até agosto de 2021), e um de manutenção, denominado U-ENDURE (iniciado em março de 2018), com duração de 52 semanas. Os estudos U-EXCEL e U-EXCEED avaliaram a indução em 12 semanas, seguido de um período de tratamento estendido de 12 semanas para pacientes que não tiveram uma resposta clínica na semana 12. Pacientes do U-EXCEL tinham história de falha a pelo menos uma terapia convencional ou biológica, enquanto pacientes do U-EXCEED falharam a um ou mais tratamentos biológicos. A falha a terapia foi definida como uma resposta inadequada ou efeitos colaterais inaceitáveis. Pacientes com resposta clínica na fase de indução foram incluídos no estudo U-ENDURE de manutenção.
Intervenção:
– Fase de indução: Upadacitinibe 45mg ou placebo (2:1), uma vez ao dia, por 12 semanas.
– Fase de manutenção: Upadacitinibe 15mg, upadacitinibe 30mg ou placebo (1:1:1), uma vez ao dia, por 52 semanas.
Randomização: A randomização foi estratificada de acordo com ao uso basal de glicocorticóide (sim ou não), gravidade de doença endoscópica (SES-CD <15 ou ≥15), e o número de terapias biológicas falhadas (0, 1, ou >1 para U-EXCEL e 1 ou >1 para U-EXCEED).
Desfechos:
– Resposta clínica: definida pela redução de pelo menos 30% na frequência média diária de fezes muito moles ou líquidas ou no escore de dor abdominal (variação, 0 [sem dor] a 3 [dor intensa]), sem piora em relação ao basal, na semana 12.
– Remissão clínica: CDAI < 150
– Resposta endoscópica: definida por redução no SES-CD > 50% em relação ao basal na fase de indução.
Os desfechos primários foram remissão clínica e resposta endoscópica na semana 12 de indução e semana 52 de manutenção.
Resultados
No estudo U-EXCEL, 526 pacientes foram randomizados para receber 45 mg de upadacitinibe (350 pacientes) ou placebo (176 pacientes); já no U-EXCEED, 324 receberam upadacitinibe 45 mg e 171 placebo). No U-EXCEL, 54,6% dos pacientes tinham história de falha a terapia convencional e 45,4% a terapia biológica. No U-ENDURE, 502 pacientes foram alocados para receber upadacitinibe 15 mg (169 pacientes), upadacitinibe 30 mg (168 pacientes) ou placebo (165 pacientes), de maneira aleatória. Desses pacientes, 75,1% tinham falha prévia a terapia biológica.
O upadacitinibe 45mg induziu remissão clínica em uma porcentagem significativamente maior de pacientes se comparado ao placebo (U-EXCEL, 49,5% vs. 29,1%; U-EXCEED, 38,9% vs. 21,1%). Foi ainda observada maior resposta endoscópica (U-EXCEL, 45,5% vs. 13,1%; U-EXCEED, 34,6% vs. 3,5%) (P<0,001). Na semana 52 do estudo U-ENDURE, uma porcentagem significativamente maior de pacientes no grupo upadacitinibe 15 mg (37,3%) e upadacitinibe 30 mg (47,6%) atingiram remissão clínica, se comparado ao placebo (15,1%). Da mesma forma, a resposta endoscópica foi alcançada por 27,6% e 40,1% dos pacientes em uso de upadacitinibe 15 e 30mg respectivamente, se comparado ao placebo (7,3%; p < 0,001). Entre os pacientes que receberam upadacitinibe 45 mg, os eventos adversos mais comuns (≥5% dos pacientes) foram acne (6,9%) e anemia (6,3%) no estudo U-EXCEL e nasofaringite (7,1%), cefaléia (6,2%), agravamento da doença de Crohn (5,9%) e infecções do trato respiratório superior (5,2%) no estudo U-EXCEED. Infecções graves ocorreram em 1,1-2,8% dos pacientes que receberam upadacitinibe, em comparação com 1,7%-1,8% dos que receberam placebo. Infecções por herpes zoster ocorreram mais frequentemente nos grupos de upadacitinibe de 45 mg e 30 mg (2,9% no U-EXCEL e 1,5% no U-EXCEED) do que no grupo de placebo. Quatro pacientes em uso de upadacitinibe 45mg, 1 em uso de 30mg e 1 em uso de 15mg apresentaram perfuração gastrointestinal.
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Mensagens práticas
O upadacitinibe é eficaz em atingir e manter a remissão clínica e resposta endoscópica em pacientes com doença de Crohn moderada a grave, independentemente da falha a terapia convencional ou biológica prévia. Deve ser mais uma opção no arsenal de tratamento da doença de Crohn em breve.
Autoria
Guilherme Grossi Cançado
Editor médico da Afya ⦁ Pós-Doutorado em Hepatologia Avançada e Doenças Autoimunes do Trato Gastrointestinal pela Universidade de Toronto, Canadá ⦁ Doutorado em saúde do adulto com ênfase em Hepatologia pela UFMG ⦁ Mestrado em saúde do adulto com ênfase em Gastroenterologia pela UFMG ⦁ Residência em Clínica Médica e Gastroenterologia pelo HC-UFMG ⦁ Chefe da Gastrohepatologia do Hospital da Polícia Militar de Minas Gerais ⦁ Preceptor de hepatologia e clínica médica do HC-UFMG ⦁ Membro da AASLD, ALEH, SBH, GEDIIB ⦁ Coordenador de Jovens Investigadores da ALEH ⦁ Professor convidado da UFMG
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