SUDEP em Dravet: evidências atuais, mecanismos e estratégias de prevenção

A síndrome de Dravet (SD) é uma encefalopatia epiléptica e do desenvolvimento rara, grave e altamente refratária, com início no primeiro ano de vida, que evolui com crises convulsivas frequentes farmacorresistentes e muitas vezes desencadeadas por febre, infecções ou vacinação.¹⁻⁵ Fan et al. descrevem que a maioria dos casos está associada a mutações patogênicas no gene SCN1A, responsável pela subunidade alfa de canais de sódio voltagem-dependentes, levando a alterações profundas da excitabilidade neuronal.⁵ A doença evolui com crises frequentes e prolongadas, múltiplos tipos de crises, estado de mal epilético recorrente e acúmulo progressivo de comorbidades motoras, cognitivas e comportamentais.⁵ Esse perfil clínico torna a SD uma das epilepsias com maior risco de mortalidade prematura, sendo a morte súbita inesperada na epilepsia (SUDEP) um dos desfechos mais temidos.^3,⁵

O SUDEP é definido como morte súbita, inesperada, não traumática e não afogamento em pessoa com epilepsia, com ou sem evidência de crise, excluindo estado de mal epilético prolongado e sem causa estrutural ou toxicológica identificada.² Jiang et al. reforçam que SUDEP permanece um diagnóstico de exclusão e representa importante causa de mortalidade em epilepsias graves.²^,3 Cross et al. ressaltam que tanto a mortalidade por todas as causas quanto a mortalidade atribuída ao SUDEP são mais elevadas em pacientes com SD do que em outras epilepsias pediátricas.³

A magnitude do risco é substancial. Fan et al. apontam que a incidência de SUDEP em SD é estimada em aproximadamente 9,32 por 1.000 pessoa-anos, sendo a principal causa de morte na síndrome.⁵ Kalume descreve que coortes específicas de SD demonstram taxas de mortalidade súbita entre 5,7% e 10%, com SUDEP representando até 60% das fatalidades.⁴ Fan et al. também destacam que a mortalidade total em SD pode variar de 3% a 21%, sendo as causas mais frequentes de morte o estado de mal epilético, SUDEP e acidentes associados às crises, como afogamento e lesões traumáticas.⁵ Esses dados reforçam que SUDEP não é um evento raro em SD, mas um risco estrutural e contínuo ao longo do curso clínico.¹,^2,4,⁵

A fisiopatologia do SUDEP em SD é multifatorial e não totalmente esclarecida.¹ Shao et al. enfatizam que o risco aumentado provavelmente resulta da convergência entre predisposição genética, disfunção autonômica e elevada carga de crises convulsivas.¹ Kalume explica que mutações de perda de função em SCN1A reduzem correntes de sódio e disparo de potenciais de ação em neurônios inibitórios GABAérgicos, sem alterações equivalentes em neurônios excitatórios, promovendo desequilíbrio entre excitação, inibição e hiperexcitabilidade cerebral.⁴ Esse mecanismo favorece crises prolongadas e refratárias e, por consequência, aumenta a vulnerabilidade a falhas cardiorrespiratórias associadas às crises.¹^,⁴

Modelos murinos de SD têm sido fundamentais para elucidar mecanismos translacionais. Kalume descreve que camundongos com mutações em Scn1a reproduzem características centrais da síndrome, incluindo crises espontâneas, suscetibilidade a hipertermia e morte prematura.⁴E relata que maior frequência diária de crises e histórico acumulado de crises são fatores fortemente associados à mortalidade nesses modelos.⁴ Além disso, estudos experimentais identificaram alterações autonômicas relevantes, como redução da variabilidade da frequência cardíaca e episódios de bradicardia ictal associados à fase tônica das crises generalizadas, sugerindo que disfunção parassimpática pode ser um gatilho crítico para colapso fatal.⁴ Esses achados apoiam a hipótese de que SUDEP em SD pode envolver falência autonômica com instabilidade cardíaca desencadeada por crises convulsivas.²

O componente respiratório também é considerado central. Kalume afirma que disfunções respiratórias, incluindo hipoventilação ou apneia, têm sido observadas em casos de SUDEP testemunhados e que crises podem induzir apneia central ou hipopneia.⁴ Jiang et al. reforçam que SUDEP pode resultar de cascatas envolvendo falência respiratória pós-ictal, hipoxemia prolongada e disfunção autonômica, frequentemente em associação com supressão pós-ictal no EEG.² Shao et al. complementam que, em SD, a interação entre falha de despertar (arousal), alterações cardiorrespiratórias e predisposição genética constitui um cenário plausível para a ocorrência de morte súbita.¹

Diversos fatores de risco clínicos são reconhecíveis e potencialmente modificáveis. Cross et al. destacam que dois fatores maiores para SUDEP são a frequência de crises tônico-clônicas generalizadas (GTCS) e a falha em controlar crises refratárias, ambos características centrais de SD.³ Kalume lista fatores associados ao risco de SUDEP em epilepsias graves, incluindo farmacorresistência, politerapia, alterações frequentes de medicação, níveis subterapêuticos de antiepilépticos e deficiência intelectual, ressaltando que esses elementos se sobrepõem amplamente ao fenótipo clínico da SD.⁴ O autor também observa que muitas mortes em SD ocorrem durante o sono, reforçando o papel da ausência de supervisão e da vulnerabilidade noturna.^3,⁴

Diante disso, estratégias de prevenção devem se concentrar na redução da carga convulsiva, especialmente de GTCS.² Cross et al. analisaram a mortalidade em pacientes com SD expostos à fenfluramina e observaram taxa de mortalidade total e SUDEP de 1,7 por 1000 pessoa-anos, valor inferior ao estimado por Cooper et al. em coortes históricas de SD em tratamento padrão.³ O estudo avaliou 732 indivíduos e 1185,3 pessoa-anos de exposição e concluiu que as taxas observadas foram substancialmente menores do que as relatadas na literatura, sugerindo potencial impacto terapêutico indireto na redução de SUDEP por meio do controle de crises convulsivas.³ Embora os autores ressaltem necessidade de confirmação em estudos adicionais, os achados reforçam a hipótese de que terapias eficazes na redução de crises podem modificar o risco populacional de mortalidade súbita em SD.³

Além do tratamento farmacológico, Jiang et al. destacam que prevenção envolve educação familiar, reconhecimento de risco, estratégias de vigilância e intervenções voltadas à redução de crises noturnas e melhora da adesão terapêutica.² A importância do diagnóstico precoce também é central. Fan et al. enfatizam que a identificação rápida e precisa da SD é essencial para otimizar resultados, especialmente porque abordagens inadequadas podem agravar crises.⁵ Os autores destacam que avanços em medicina de precisão e testagem genética permitem diagnóstico mais precoce e direcionamento terapêutico, o que pode ser decisivo para reduzir complicações graves, incluindo SUDEP.⁵

Em síntese, os dados disponíveis indicam que SUDEP representa um risco elevado e estrutural na síndrome de Dravet, sustentado por alta carga de crises convulsivas, farmacorresistência e predisposição genética associada a disfunção autonômica e cardiorrespiratória.¹^,3 A redução do risco depende de manejo agressivo das crises, terapias eficazes, vigilância e educação familiar, além de diagnóstico precoce e acompanhamento especializado.^2,⁵ Nesse cenário, o neurologista e o neuropediatra assumem papel decisivo na trajetória do paciente, coordenando intervenções que podem reduzir mortalidade e melhorar o prognóstico global.²

 

BR-FA-2600060 – Abril 2026 – Material destinado para médicos.