Biomarcadores no câncer de pulmão sinalizam resposta 

A imunoterapia associada à quimioterapia mudou o tratamento de primeira linha do câncer de pulmão de não pequenas células (CPNPC) metastático, mas a resposta continua muito variável. Alguns pacientes apresentam controle prolongado, enquanto outros progridem precocemente, ainda que recebam o mesmo esquema. O PD-L1 ajuda na seleção terapêutica, mas está longe de explicar sozinho essa diferença. Por isso, cresce o interesse por biomarcadores capazes de mostrar, antes da primeira dose, se o sistema imune do paciente está mais preparado para responder ou mais próximo de um estado de supressão. 

Nesse sentido, o estudo de Figueiredo e colaboradores, publicado em junho de 2026 na iScience, avaliou se populações imunes circulantes, metabólitos e assinaturas transcriptômicas presentes no sangue antes do tratamento poderiam predizer a resposta ao pembrolizumabe associado à quimioterapia em pacientes com CPNPC em estágio IV. O trabalho também explorou mecanismos de resistência, especialmente o papel do CTLA-4, e comparou os achados do sangue com dados do microambiente tumoral. 

Como o estudo foi realizado 

Foi um estudo prospectivo, observacional e unicêntrico conduzido no A.C.Camargo Cancer Center, em São Paulo. Foram incluídos 33 pacientes adultos com CPNPC em estágio IV, sem tratamento prévio para doença metastática, todos tratados com pembrolizumabe associado à quimioterapia. A resposta foi avaliada pelo RECIST 1.1 em nove semanas e novamente aos seis meses. Progressão foi classificada como não resposta; resposta completa, resposta parcial e doença estável foram agrupadas como resposta. 

O sangue foi coletado antes do início do tratamento. Os autores combinaram citometria de fluxo, painel de fatores solúveis, metabolômica plasmática, sequenciamento de RNA de célula única e aprendizado de máquina. Nem todos os pacientes tiveram material suficiente para todas as análises: o perfil imune em sangue total estava disponível para 27 pacientes, a metabolômica para 32, a citometria de alta dimensão para 25 e o scRNA-seq para 12. Essa diferença de tamanho amostral é importante para a interpretação dos resultados. 

 

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Os perfis circulantes separaram respondedores de não respondedores 

Na avaliação inicial, a taxa de resposta objetiva foi de 42,5%. Em nove semanas, 22 pacientes foram classificados como respondedores e 11 como não respondedores; aos seis meses, 17 mantinham resposta e 16 eram não respondedores. Antes do tratamento, os respondedores apresentavam maior frequência de linfócitos T CD4+CD69+ ativados e de monócitos não clássicos. Já os não respondedores apresentavam maior proporção total de células T CD4+ e um perfil mais imunossupressor. 

A combinação entre células T CD4+ totais e CD4+CD69+ atingiu AUC de 0,866 para prever resposta em nove semanas, com valor preditivo positivo de 77,8% e valor preditivo negativo de 70%. Aos seis meses, a combinação manteve desempenho razoável, com AUC de 0,800, valor preditivo positivo de 80% e valor preditivo negativo de 76,5%. 

Em termos de sobrevida livre de progressão, maior frequência de CD4+ totais associou-se a uma mediana de 3,8 meses, contra 11,4 meses no grupo com menor frequência. O oposto ocorreu com CD4+CD69+: maior frequência associou-se a uma PFS de 7,7 meses, contra 3,6 meses. 

A análise mais detalhada mostrou que os não respondedores concentravam células T com CTLA-4, CD161, CD95 e IL-10, enquanto os respondedores apresentavam mais células com TCF-1, CD69 e CXCR3, marcadores ligados à ativação, memória e capacidade funcional. Uma coorte tumoral independente analisada por scRNA-seq apresentou padrão concordante, fortalecendo a ideia de que o sangue periférico pode refletir, ao menos em parte, o estado imunológico do tumor. 

CTLA-4 aparece como possível mecanismo de resistência 

Um dos achados mais interessantes foi o enriquecimento de CTLA-4 nas células T dos não respondedores. Em experimentos in vitro com células de cinco pacientes que não responderam, a adição de ipilimumabe ao pembrolizumabe aumentou IFN-gama e granzima B em células T efetoras, mantendo baixa produção de IL-10. O resultado sugere que, em parte dos pacientes, o bloqueio de CTLA-4 pode recuperar características antitumorais que estavam reprimidas. 

Esse resultado, porém, não significa que se deva acrescentar ipilimumabe ao tratamento apenas porque o paciente apresenta esse perfil no sangue. O experimento foi laboratorial, realizado em apenas cinco amostras, e o estudo não testou uma estratégia terapêutica guiada pelo biomarcador. O valor do achado é gerador de hipótese. 

 

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Metabolômica e aprendizado de máquina 

Os não respondedores apresentaram concentrações mais altas de N-acetilneuraminato, taurodeoxicolato, xantina, hipoxantina e AMP, moléculas relacionadas a vias metabólicas potencialmente imunossupressoras. Modelos de aprendizado de máquina também conseguiram separar os grupos de resposta, mas o número de pacientes era muito pequeno para sustentar seu desempenho clínico. 

Em uma coorte desse tamanho, resultados de 90% ou 95% de acurácia podem sofrer sobreajuste e precisam ser reproduzidos antes de qualquer aplicação prática. 

Limitações e o que isso muda na prática 

O estudo é pequeno, unicêntrico e observacional. Houve disponibilidade desigual de amostras, poucos pares de sangue e tumor e diferença de idade entre respondedores e não respondedores. Além disso, o agrupamento de resposta incluiu doença estável juntamente com resposta completa ou parcial, o que é metodologicamente aceitável para a pergunta proposta, mas cria um grupo biologicamente heterogêneo. Os próprios autores classificam os resultados como geradores de hipótese e destacam a necessidade de validação em coortes maiores e independentes. 

Para a prática brasileira, o trabalho é particularmente interessante porque foi realizado no Brasil e mostra que biomarcadores potencialmente úteis podem ser obtidos no sangue antes do tratamento, sem depender de nova biópsia tumoral. Isso poderia, no futuro, ajudar a selecionar melhor quem tem maior chance de benefício com imunoterapia ou quem talvez necessite de estratégia alternativa. 

Hoje, entretanto, esses marcadores não substituem PD-L1, alterações moleculares acionáveis, avaliação clínica ou os critérios estabelecidos para escolha do tratamento. 

 

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Biomarcadores circulantes ainda não orientam a prática clínica 

O estudo sugere que a resposta ao pembrolizumabe associado à quimioterapia não depende apenas do tumor, mas também do estado funcional do sistema imune antes da primeira dose. Maior frequência de CD4+CD69+ e TCF-1 associou-se a benefício, enquanto CTLA-4, IL-10 e outros marcadores de supressão apareceram com maior frequência entre os pacientes que não responderam. 

O achado mais promissor é a possibilidade de transformar uma coleta de sangue em uma fotografia funcional da imunidade antitumoral. Ainda não se trata de um teste pronto para uso na prática clínica nem de uma justificativa para modificar o esquema terapêutico, mas os resultados oferecem uma direção concreta para estudos de validação e para o desenvolvimento de uma imunoterapia cada vez mais personalizada. 

 

Este conteúdo foi elaborado com auxílio de inteligência artificial, com supervisão e revisão de médicos.