Tratamento da presbiopia com colírio de pilocarpina: o que sabemos de novo?

Presbiopia é uma condição caracterizada por um declínio progressivo na visão de perto, que normalmente se torna perceptível em pacientes com 40 anos ou mais. Tradicionalmente, a correção da presbiopia tem se baseado em métodos não cirúrgicos (óculos de leitura, óculos bifocais ou multifocais e lentes de contato monovisão ou multifocais) e métodos cirúrgicos (como ceratectomia fotorrefrativa com monovisão, ceratomileuse in situ assistida por laser, ceratoplastia condutiva, lentes intraoculares).   

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Esses métodos, no entanto, podem não ser convenientes para uma parte dos pacientes, além de apresentarem riscos e complicações potenciais.  

A pilocarpina, por outro lado, é um agonista do receptor muscarínico que imita as ações do neurotransmissor parassimpático acetilcolina nos músculos lisos, para melhorar a visão de perto. Ela faz uso de dois mecanismos:   

• O primeiro mecanismo envolve a contração do músculo esfíncter da íris, o que leva à constrição/miose da pupila, uma forma eficaz e há muito reconhecida de aumentar a profundidade do foco e reduzir aberrações periféricas; 
• Já o segundo mecanismo envolve a contração do músculo ciliar, que resulta no aumento da inclinação e acomodação da lente central para melhorar o foco em objetos próximos.  

Histórico de evidências para o tratamento da presbiopia

Em outubro de 2021, o cloridrato de pilocarpina (HCl) 1,25%, uma solução oftálmica em um veículo proprietário, foi aprovado pela Food and Drug Administration (FDA) dos EUA, como o primeiro e único colírio projetado especificamente para o tratamento da presbiopia.   

Resultados dos estudos randomizados, duplo-mascarados, controlados por veículo, fase 3, GEMINI 112  e GEMINI 2, estabeleceram a segurança e a eficácia a curto prazo da pilocarpina HCl 1,25% administrada bilateralmente, uma vez ao dia durante 30 dias em participantes com presbiopia.   

Ambos os estudos atingiram o desfecho primário, com uma proporção estatisticamente significativamente maior de participantes alcançando um ganho ≥3 linhas na acuidade visual para perto mesópica, de alto contraste e corrigida para distância binocular no dia 30, hora 3 com pilocarpina HCl 1,25% uma vez ao dia do que com o veículo de controle uma vez ao dia (P < 0,01).   

Também foram observadas melhorias estatisticamente significativas na maioria dos desfechos secundários de eficácia, e o HCl de pilocarpina 1,25% uma vez ao dia foi bem tolerado, com a maioria dos eventos adversos emergentes do tratamento (TEAEs) relatados como de gravidade leve. Embora o HCl de pilocarpina 1,25% uma vez ao dia tenha demonstrado uma duração de efeito de aproximadamente 6 horas, alguns usuários podem se beneficiar de uma segunda dose diária para obter uma cobertura mais longa de suas necessidades de visão de perto.   

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O que há de evidências mais recentes?  

Um estudo publicado em setembro de 2023 avaliou a segurança, eficácia e farmacocinética da pilocarpina HCl 1,25% administrada bilateralmente, 2 vezes ao dia durante 14 dias em participantes com presbiopia, em comparação com o veículo administrado 2 vezes ao dia, o que levou à aprovação desse regime de dosagem pela FDA.  

No total, 230 participantes foram randomizados para receber pilocarpina HCl 1,25% duas vezes ao dia (N = 114) e veículo (N = 116); todos foram tratados e 97,4% completaram o estudo em cada grupo. No geral, 57,4% dos participantes eram do sexo feminino, 54,8% tinham >50 anos de idade, 58,7% tinham íris marrons e 78,3% eram emétropes.   

A proporção de participantes que ganharam ≥3 linhas, mesópico, de alto contraste e binocular no dia 14, hora 9, com não mais do que uma perda de 5 letras em CDVA mesópico com a mesma correção refrativa (endpoint primário de eficácia) foi estatisticamente significativamente maior com pilocarpina HCl 1,25% duas vezes ao dia do que com veículo. A diferença entre os tratamentos foi de 27,3% (IC 95% = 17,3, 37,4; P < 0,01) na análise principal quando os participantes com dados faltantes foram imputados como não respondedores.   

O principal objetivo secundário de eficácia também demonstrou uma proporção estatisticamente significativamente maior de participantes ganhando ≥3 linhas em visão binocular fotópica e de alto contraste no dia 14, hora 9, com não mais do que uma perda de 5 letras em visão fotópica com a mesma correção refrativa com pilocarpina HCl 1,25% duas vezes ao dia do que com veículo. 

Eventos adversos foram relatados em 24,6% (n = 28, pilocarpina HCl 1,25% duas vezes ao dia) e em 11,2% (n = 13, veículo) dos participantes, que incluíram 20,2% (n = 23) e 4,3% (n = 5) de participantes com efeitos oculares e 8,8% (n = 10) e 6,9% (n = 8) dos participantes com efeitos não oculares, respectivamente.   

Nenhum evento adverso foi grave. Um participante retirou o consentimento e interrompeu o estudo após sentir náusea relacionada ao uso de pilocarpina HCl 1,25% duas vezes ao dia. O evento mais comum em geral foi dor de cabeça, relatado em 10 (8,8%) participantes e 4 (3,4%) participantes nos grupos de pilocarpina HCl 1,25% duas vezes ao dia e veículo, respectivamente.   

Os eventos oculares mais comuns foram irritação ocular (n = 7, 6,1%), deficiência visual (n = 5, 4,4%), ceratite pontilhada (n = 4, 3,5%) e dor ocular (n = 3, 2,6%) com pilocarpina HCl 1,25% duas vezes ao dia e ceratite ponteada (n = 3, 2,6%) com veículo. Não houve relatos de descolamento de retina, descolamento de vítreo, ruptura de retina ou tração vitreomacular. 

Nesse estudo randomizado, os desfechos primários e secundários demonstraram melhorias estatisticamente significativamente maiores na visão de perto com pilocarpina HCl 1,25% duas vezes ao dia do que com veículo, sem comprometer a acuidade para longe. Melhorias na visão de perto foram observadas já no primeiro dia e não diminuíram ao longo do estudo.  

Consistente com os resultados dos estudos GEMINI, os resultados relatados pelos pacientes apoiaram ainda mais os desfechos de eficácia primários e secundários, mostrando diferenças clinicamente significativas e estatisticamente significativas entre a pilocarpina HCl 1,25% duas vezes ao dia e o veículo.  

O acúmulo sistêmico mínimo de pilocarpina foi observado durante o período de dosagem, e o perfil de segurança da pilocarpina HCl 1,25% duas vezes ao dia foi amplamente semelhante ao da pilocarpina HCl 1,25% uma vez ao dia. Não houve resultados de segurança inesperados, nenhum evento adverso grave, e nenhum caso de descolamento de retina, descolamento de vítreo, ruptura de retina ou tração vitreomacular.  

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Também é importante notar que as reduções no tamanho da pupila observadas ao longo do tempo no grupo de pilocarpina HCl 1,25% duas vezes ao dia refletiram melhorias na acuidade visual da hora 0 à hora 9, sugerindo um mecanismo de ação baseado principalmente na constrição da pupila.   

A relação risco-benefício global apoia assim o uso de uma segunda dose diária de pilocarpina HCl 1,25% para o tratamento da presbiopia. Tomados em conjunto, esses resultados levaram à aprovação da FDA para a administração duas vezes ao dia em março de 2023.