Reabilitação cognitiva na covid longa: o que o RECOVER-NEURO revelou? 

Em 2024, a NASEM (National Academies of Sciences, Engineering, and Medicine) propôs a terminologia e definição da terminologia e da definição de “covid longa”, considerando as necessidades dos pacientes bem como as visões e o entendimento de uma ampla gama de especialistas. Nesse contexto, o termo “covid longa” é definido como condição crônica, ocorrida após a infecção pelo SARS-CoV-2, que está presente por pelo menos 3 meses, podendo se manifestar de forma contínua, recorrente e remitente, ou progressiva, afetando um ou mais sistemas orgânicos.  

A disfunção cognitiva persistente é uma das queixas mais prevalentes e incapacitantes da covid-19 longa. Pode envolver alterações principalmente em domínios de atenção, memória, velocidade de processamento e função executiva, podendo afetar autonomia e qualidade de vida do indivíduo acometido. 

Apesar de diversos mecanismos fisiopatológicos propostos — inflamação persistente, disfunção microvascular, alterações imunes e distúrbios do sono — ainda não há terapias comprovadas para o manejo desses sintomas. Nesse cenário, o consórcio RECOVER, do NIH, desenhou o RECOVER-NEURO trial, o maior ensaio clínico randomizado já realizado para avaliar intervenções reabilitativas direcionadas ao “brain fog” da covid longa publicado recentemente na JAMA Neurology.  

Métodos 

O RECOVER-NEURO foi um ensaio clínico multicêntrico, randomizado, com 5 braços paralelos, conduzido em 22 centros norte-americanos, incluindo 328 adultos com sintomas cognitivos persistentes relacionados à covid longa. 

Foram testadas três intervenções remotas, aplicadas por 10 semanas (5x/semana): 

1. BrainHQ – plataforma adaptativa de treinamento cognitivo baseada em neuroplasticidade;
2. PASC-CoRE + BrainHQ – intervenção estruturada de reabilitação cognitiva (atenção plena, metas, manejo de fadiga); e
3. Estimulação transcraniana por corrente contínua (tDCS) ativa + BrainHQ – estimulação transcraniana por corrente contínua (2 mA) acoplada ao treino cognitivo. 

Dois comparadores foram utilizados nesse ensaio clínico que, somados à intervenção, constituem os 5 braços paralelos do estudo: (4) Controle ativo (jogos e quebra-cabeças online) e (5) Controle específico para tDCS – tDCS sham (corrente desligada cegamente) + BrainHQ, 

O desfecho primário analisado foi mudança na escala Everyday Cognition Scale 2 (ECog2) — escala de autorrelato de dificuldade funcional cognitiva — desde a linha de base ao fim da intervenção após 10 semanas.  Já o desfecho de segurança foi o monitoramento de mal-estar pós-esforço devido a preocupações sobre a tolerabilidade dos procedimentos do estudo através do The Modified DePaul Symptom Questionnaire.  

Resultados 

Foram analisados 328 participantes com idade mediana de 48 anos sendo 74% eram mulheres. A adesão foi superior a 90% em todos os braços, reforçando a viabilidade do modelo remoto. 

Quanto a avaliação de desfecho primário, nenhum dos 3 braços ativos de intervenções apresentaram benefício sobre os comparadores (controle ativo ou tDCS-sham):  

• BrainHQ vs controle ativo – diferença ajustada = 0,0 (IC 95% –0,2 a 0,2; valor p = 0.98). 
• PASC-CoRE + BrainHQ vs controle ativo – diferença ajustada = 0,1 (–0,1 a 0,3; valor p = 0.18). 
• tDCS ativo vs tDCS sham – diferença ajustada = 0,0 (–0,2 a 0,2; valor p = 0.97). 
• PASC-CoRE + BrainHQ vs BrainHQ – diferença ajustada = 0,1 (–0,1 a 0,3; valor p = 0.17). 

Portanto, nenhum tratamento superou o comparador no alívio dos sintomas cognitivos. Vale destacar que todos os grupos — inclusive controles — melhoraram modestamente (≈0,5 ponto na ECog2 que apresenta um total 5 pontos). 

Já quanto à segurança, nenhum evento adverso grave relacionado às intervenções. O tDCS foi bem tolerado, com apenas um caso de irritação térmica leve. Não houve agravamento de sintomas de mal-estar pós-esforço entre os grupos considerando o The Modified DePaul Symptom Questionnaire.  

Discussão: reabilitação cognitiva na covid longa

O RECOVER-NEURO é o primeiro grande esforço sistemático para avaliar tratamentos reabilitativos para o “brain fog” pós-covid. Os resultados não demonstraram benefício diferencial das três intervenções, apesar de suas bases teóricas sólidas e evidências prévias em outras condições neurológicas. 

Um dado que vale a pena ser destacado é a melhora cognitiva global em todos os grupos. Esse achado pode sugerir: forte efeito placebo, melhora espontânea, regressão à média ou impacto inespecífico da participação em um estudo estruturado. 

Comparando com outros estudos de intervenção na área, a covid longa permanece sem terapias eficazes. Afinal, o estudo se soma a ensaios negativos prévios com vortioxetina, lítio aspartato e nirmatrelvir/ritonavir, reforçando a complexidade da fisiopatologia envolvida. 

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Entre as principais contribuições do ensaio RECOVER-NEURO, destaca-se: rigoroso desenho de estudo com atribuição aleatória em tratamento múltiplo braços, o uso de intervenções com evidência prévia de benefício para condições neurológicas relacionadas, uma amostra adequada tamanho para o benefício clínico desejado e uma amostra nacional de participantes e excelente retenção de participantes (> 90%) e adesão ao protocolo (> 80%).  Ainda assim, limitações estiveram presentes, principalmente as incertezas que contemplam a fisiopatologia das alterações cognitivas na covid longa que tornam desafiador a seleção de terapias e o fornecimento de doses ideias de intervenções. 

O ensaio, contudo, demonstra que ensaios multicêntricos remotos são factíveis e podem servir de base para futuros estudos mais estratificados, idealmente direcionados a subgrupos com déficits objetivos bem definidos.  

Mensagem prática 

• Intervenções amplamente utilizadas na prática clínica (treino cognitivo online, reabilitação estruturada e tDCS) não mostraram eficácia superior ao controle ativo em pacientes com covid longa no estudo RECOVER. 
• Não há, até o momento, tratamento comprovado para o “brain fog” pós-COVID. 
• Mesmo assim, pacientes tendem a relatar melhora moderada ao longo do tempo, sugerindo evolução espontânea ou benefício inespecífico de engajamento terapêutico. 
• Na prática clínica, o manejo deve continuar multidimensional, focando: educação sobre expectativas realistas; otimização do sono, humor e fadiga; manejo gradual de atividades cognitivas; intervenção interdisciplinar quando necessária e acompanhamento longitudinal para identificar subgrupos com déficits persistentes.