Quem está em maior risco de SUDEP na epilepsia farmacorresistente? 

A morte súbita inesperada na epilepsia (SUDEP, do inglês Sudden Unexpected Death in Epilepsy) representa uma das principais causas de mortalidade prematura em pessoas com epilepsia, especialmente naquelas com epilepsia focal farmacorresistente. Estima-se que a SUDEP seja responsável por mais de 20% das mortes súbitas não explicadas em indivíduos com menos de 50 anos em estudo de base populacional na Dinamarca.  

A maioria dos casos de SUDEP ocorre durante a noite, na cama e sem testemunhas. Quando observada, a SUDEP é mais frequentemente precipitada por uma crise tônico-clônica generalizada seguida por apneia pós-ictal fatal de origem ainda incerta. Apesar do reconhecimento de fatores de risco clínicos clássicos (ex. crises tônico-clônicas generalizadas frequentes, crises noturnas, má adesão terapêutica e sexo masculino), a capacidade de estratificação individual de risco permanece limitada. 

Nesse contexto, há crescente interesse na identificação de biomarcadores objetivos, especialmente relacionados às características das crises, que possam contribuir para melhor predição de risco e orientar estratégias preventivas. O estudo REPO2MSE, publicado na Lancet Neurology, foi idealizado para preencher essa lacuna, explorando fatores ainda pouco investigados.  

Métodos 

Trata-se de um estudo observacional multicêntrico do tipo caso-controle, aninhado em uma coorte prospectiva. Os participantes foram recrutados em 16 unidades de epilepsia da França que realizavam rotineiramente monitorização prolongada em adultos, entre 2010 e 2015 com seguimento até 2018. Os critérios de inclusão consistiram em: idade ≥15 anos, epilepsia focal farmacorresistente, indicação de monitorização prolongada por EEG de superfície com vídeo ou EEG intracerebral. 

No estudo caso-controle aninhado, os casos foram definidos como participantes que evoluíram para SUDEP definida ou provável durante o seguimento; para cada caso, foram selecionados quatro controles pareados por centro e período de recrutamento.  

O objetivo primário foi investigar fatores de risco inéditos para SUDEP, incluindo bradicardia (<50 bpm) ou assistolia peri-ictal (parada cardíaca ≥3 segundos), hipoxemia peri-ictal (SpO₂ <80%) e a localização da zona epileptogênica (temporal vs extratemporal). As medidas de oxigenação foram validadas por revisão sistemática dos vídeos das crises para exclusão de artefatos. 

Também foram avaliados fatores clínicos e psicométricos adicionais (NDDI-E do inglês Neurological Disorders Depression Inventory for Epilepsy e SA-SDQ do inglês Sleep Apnea Scale do Sleep Disorders Questionnaire) e outros fatores de risco já conhecidos para SUDEP (ex. sexo, idade de início da epilepsia, frequência de crises tônico-clônicas, crises noturnas, IMC, variabilidade da frequência cardíaca e realização de cirurgia de epilepsia durante o seguimento). 

A análise estatística empregou regressão logística condicional com penalização LASSO para seleção de variáveis associadas ao risco de SUDEP.  

Resultados 

A coorte final do estudo foi composta por 1.074 pessoas com epilepsia, sendo que 42/1.074 (4%) participantes elegíveis morreram. Desses 42 óbitos, 18 (43%) foram classificados como SUDEP provável (14 casos) ou definida (4 casos), 1 (2%) como SUDEP possível e 23 (55%) como não SUDEP. Nenhum dos participantes que morreram por SUDEP apresentava comorbidades conhecidas que pudessem ter contribuído para o óbito, particularmente doenças cardiovasculares. Para cada um dos 18 participantes que morreram por SUDEP provável ou definida, foram selecionados quatro controles pareados a partir da coorte completa. Assim, 90 participantes (18 casos de SUDEP e 72 controles) foram incluídos no estudo caso-controle. 

Em comparação aos controles, os participantes que morreram por SUDEP apresentavam idade mais precoce de início da epilepsia, maior duração da doença, eram mais frequentemente do sexo masculino, tinham maior prevalência de obesidade, escores mais elevados na SA-SDQ, maior frequência de crises tônico-clônicas focais bilateralizadas (FBTCS) nos últimos 5 anos, predomínio de crises noturnas, ressonância magnética normal e zonas epileptogênicas extratemporais, incluindo localizações perisilvianas e frontais. Em contraste, idade na inclusão, escore da NDDI-E, número e tipo de medicamentos antiepilépticos, variabilidade da frequência cardíaca (HRV) e a proporção de pacientes submetidos à cirurgia durante o seguimento foram semelhantes entre os grupos. 

Na análise multivariada final, quatro fatores mostraram associação independente com maior risco de SUDEP: (1) Zona epileptogênica extratemporal, particularmente envolvendo regiões perisilvianas ou frontais (OR 37,8; IC 95%: 3,2–446,2; p=0,0039); (2) Índice de massa corporal ≥ 30 kg/m² (OR 26,0; IC 95%: 2,0–339,6; p=0,013); (3) Sexo masculino (OR 12,6; IC 95%: 1,5–106,8; p=0,0201) e (4) Predominância de crises noturnas (OR 6,0; IC 95%: 1,2–28,7; p=0,026). Em contraste, hipoxemia peri-ictal (SpO₂ < 80%) durante crises focais não se associou significativamente ao risco de SUDEP, assim como outras variáveis exploradas como variabilidade da frequência cardíaca, idade de início da epilepsia e número de fármacos antiepilépticos em uso.  

Discussão 

Um dos principais objetivos deste estudo foi identificar novos fatores de risco para SUDEP que pudessem aprimorar a avaliação individual de risco e subsidiar futuros ensaios clínicos voltados à prevenção da SUDEP.  Nesse contexto, o estudo identificou, principalmente, a presença de uma zona epileptogênica extratemporal como novo fator de risco clinicamente relevante para SUDEP, especialmente quando envolvendo a região perisilviana ou o lobo frontal. Destaca-se que a localização da zona epileptogênica constitui um biomarcador duradouro, potencialmente modificável por cirurgia de epilepsia. Alguns fatores podem justificar o maior risco de SUDEP nas epilepsias extratemporais: maior frequência de crises tônico-clônicas focais bilateralizadas na epilepsia do lobo frontal, maior prevalência de crises noturnas nas epilepsias frontal e perisilviana e maior envolvimento de regiões cerebrais relacionadas ao controle cardiorrespiratório central (ex. ínsula e regiões frontocentrais e operculares). 

Os demais fatores de risco estão em consonância com estudos prévios segundo os autores, como maior risco de SUDEP em homens, em pessoas com crises predominantemente noturnas e em indivíduos com índice de massa corporal (IMC) elevado.  No caso de indivíduos com IMC elevado, o aumento do risco de SUDEP pode ser considerado por diferentes mecanismos, como efeitos respiratórios mais graves na posição prona pós-ictal, maior dificuldade de reposicionamento e maior prevalência de doenças cardíacas e síndrome da apneia obstrutiva do sono. Embora a apneia obstrutiva do sono tenha sido proposta como fator de risco para SUDEP, essa hipótese não pôde ser confirmada neste estudo utilizando a escala SA-SDQ como marcador substituto. 

A incidência de dessaturação peri-ictal de oxigênio (SpO₂ <80%) durante crises focais, bem como a proporção de participantes com pelo menos um episódio desse tipo, foi similar nos grupos SUDEP e controle. Esses resultados negativos reforçam a ideia de que a hipoxemia peri-ictal isolada provavelmente não constitui um fator de risco confiável para SUDEP.  

Este estudo apresenta algumas limitações como: tamanho amostral pequeno além da dificuldade na generalização dos resultados, considerando que a coorte incluiu exclusivamente pessoas com epilepsia focal farmacorresistente. Por outro lado, o delineamento prospectivo, a adjudicação rigorosa dos óbitos e a análise detalhada de dados eletrofisiológicos conferem uma boa validade interna dos resultados.  

Mensagem final 

O estudo REPO2MSE amplia de forma significativa o entendimento dos fatores associados à SUDEP e traz implicações clínicas diretas. A identificação de epilepsias extratemporais como marcador de risco elevado reforça a necessidade de avaliação diagnóstica precoce e otimizada desses pacientes, com consideração ativa de estratégias terapêuticas avançadas, como cirurgia ou neuromodulação, sempre que apropriado.