Progressão da esclerose múltipla em mulheres: qual é o real papel da menopausa?

A esclerose múltipla (EM) é uma doença inflamatória e neurodegenerativa crônica do sistema nervoso central, com maior prevalência em mulheres. Como o início da doença ocorre tipicamente entre a terceira e a quarta décadas de vida, a maioria das mulheres com EM atravessará a transição menopausal ao longo do curso da doença. Apesar disso, o impacto específico da menopausa sobre a progressão da incapacidade na EM permanece controverso diante da variabilidade entre os métodos dos estudos já publicados.

A transição menopausal envolve flutuações hormonais significativas, seguidas por queda sustentada dos níveis de estrogênio e progesterona, alterações que, teoricamente, poderiam influenciar o equilíbrio entre neuroinflamação e neurodegeneração. Estudos prévios produziram resultados conflitantes, com alguns sugerindo piora funcional após a menopausa e outros não demonstrando associação independente. Distinguir os efeitos da menopausa daqueles do envelhecimento cronológico e biológico constitui um dos principais desafios metodológicos nesse campo.

Diante desse cenário, foi publicado recentemente na JAMA Neurology um estudo que se propôs a investigar a associação entre menopausa e o risco de progressão da incapacidade em mulheres com esclerose múltipla de início remitente-recorrente (EMRR).

Menopausa e esclerose múltipla

Trata-se de um estudo de coorte retrospectivo, baseado em dados prospectivamente coletados no registro MSBase, envolvendo mulheres acompanhadas em oito centros especializados em neuroimunologia na Austrália. Foram incluídas mulheres com EM de início por surtos, idade ≥18 anos, que responderam a um questionário retrospectivo de saúde da mulher e apresentavam avaliação de Expanded Disability Status Scale (EDSS) ≤ 3. Indivíduos com EM forma primariamente progressiva ou com outros diagnósticos foram excluídos.

Dados demográficos e clínicos relacionados à esclerose múltipla foram coletados no Registro MSBase. A menopausa foi definida através de autorrelato, considerando ausência de menstruação por pelo menos 12 meses, e validada em uma subamostra por meio da dosagem sérica do hormônio anti-mülleriano (AMH). A exposição à menopausa foi modelada como variável dependente do tempo, permitindo que cada participante contribuísse com tempo pré e pós-menopausa.

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O desfecho primário foi o tempo até progressão confirmada da incapacidade, definida por piora sustentada da EDSS por pelo menos seis meses. Já o desfecho secundário foi o tempo até conversão para esclerose múltipla secundariamente progressiva.

Para avaliar o impacto da idade cronológica, foram realizadas duas análises de sensibilidade. A primeira utilizou splines cúbicas restritas aplicadas à análise primária, a fim de considerar os efeitos não lineares da idade sobre a progressão da incapacidade. A segunda avaliou o efeito da menopausa precoce (definida como ocorrência antes dos 45 anos de idade) sobre a progressão da incapacidade.

Resultados

Foram incluídas 987 mulheres com EMRR que preencheram os critérios do estudo e completaram o questionário de saúde da mulher. A coorte da análise primária foi composta por 583 mulheres na pré-menopausa e 404 na pós-menopausa. A idade mediana ao início da EM foi maior no grupo pós-menopausa em comparação ao grupo pré-menopausa (37,3 vs. 29,2 anos), refletindo o maior envelhecimento dessa coorte. O tempo mediano de acompanhamento foi de 7 anos.

Na análise primária, 200 mulheres apresentavam medidas do EDSS registradas tanto antes quanto após a menopausa, com um número mediano de 19 avaliações de EDSS (IQR, 8–30) e um intervalo mediano de 8,52 meses entre as avaliações. Amostras séricas estavam disponíveis para 159 mulheres, demonstrando forte correlação negativa entre os níveis de hormônio antimülleriano (AMH) e o status menopausal, corroborando a validade biológica da classificação autorreferida da menopausa utilizada no estudo.

Quanto à avaliação dos desfechos do estudo, no grupo pré-menopausa, 31,7% das participantes atingiram progressão confirmada da incapacidade e 7,7% evoluíram para EM secundariamente progressiva, em comparação com 56,4% e 24,3%, respectivamente, no grupo pós-menopausa. No entanto, ao considerar a menopausa como uma covariável dependente do tempo, os modelos de sobrevivência de Cox multivariáveis mostraram que a menopausa não alterou o risco de progressão de incapacidade (RR ajustada 0,95; IC 95%, 0,70–1,29; p = 0,70) nem de evolução para forma secundariamente progressiva (RR ajustada 1,00; IC 95%, 0,60–1,67; p = 1,00).

Análises de sensibilidade que consideraram os efeitos não lineares da idade mostraram que a idade ao início da EM apresentou associação não linear significativa com progressão para incapacidade, mas não com evolução para forma secundariamente progressiva. A menopausa, por sua vez, não foi independentemente associada ao risco de nenhum dos dois desfechos de progressão da incapacidade.

Discussão

Neste estudo observacional, a menopausa não se associou a aceleração da progressão da incapacidade em mulheres com esclerose múltipla, seja através da avaliação do risco de progressão confirmada de incapacidade ou da conversão para forma secundariamente progressiva da doença. Esses achados permanecem consistentes mesmo quando a menopausa foi tratada como uma covariável dependente do tempo, abordagem metodológica que permite capturar de forma mais precisa a dinâmica do risco ao longo do envelhecimento ovariano.

Estudos prévios nessa área mostram resultados controversos nas quais tais discrepâncias observadas podem ser explicadas, ao menos em parte, por diferenças metodológicas. Os autores refletem que, enquanto alguns trabalhos utilizaram modelos de regressão longitudinal (mais sensíveis à variabilidade intraindividual), o presente estudo adotou análises de tempo até o evento, mais adequado para estimar o risco instantâneo de atingir marcos clínicos relevantes de progressão da doença. Essa escolha metodológica fortalece a inferência de que a menopausa, isoladamente, não atua como fator acelerador da progressão da incapacidade na EM.

Um desafio nesse estudo foi dissociar os efeitos da menopausa daqueles do envelhecimento cronológico, reconhecidamente um importante determinante da progressão da EM. Para enfrentar essa limitação, foram realizadas análises de sensibilidade adicionais, incluindo a avaliação específica de mulheres com menopausa precoce (antes dos 45 anos). No estudo em questão, não foi observado aumento do risco de progressão da incapacidade nesse subgrupo.

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Entre as limitações destaca-se: o status menopausal foi autorreferido (ainda que tenha sido parcialmente mitigada pelo achado de forte correlação negativa entre os níveis séricos de hormônio anti-mülleriano e o status menopausal autorreferido na subamostra com dados laboratoriais disponíveis), a avaliação do desfecho através do uso da escala EDSS (privilegia predominantemente aspectos motores da incapacidade e não outros aspectos como cognição, por exemplo). Por fim, a coorte foi composta exclusivamente por mulheres australianas, o que pode limitar a generalização dos resultados para outras populações.

Mensagem final

Os achados desse estudo fornecem um dado clinicamente tranquilizador, ao sugerirem que a menopausa, por si só, não representa um fator independente de aceleração da progressão da incapacidade em mulheres com esclerose múltipla, quando adequadamente ajustada para o efeito do envelhecimento. Estudos futuros deverão explorar de forma mais detalhada os efeitos da menopausa em domínios específicos, como cognição, fadiga e saúde cerebral, dentro do contexto mais amplo do envelhecimento biológico.