Biomarcadores na esclerose múltipla: Novidades para a prática clínica

A esclerose múltipla (EM) é uma doença marcada por grande heterogeneidade clínica e biológica, combinando surtos com atividade inflamatória, atividade radiológica subclínica e, em muitos pacientes, progressão independente de surto (PIRA) ao longo do tempo. Mesmo com a disponibilidade de terapias modificadoras de doença (DMDs) de alta eficácia, persiste o desafio de identificar precocemente quem está em atividade silenciosa, quem está caminhando para progressão e quem, de fato, pode ser um candidato a de escalonamento ou suspensão da terapia. Tradicionalmente, essa avaliação se apoia em monitorização clínica (EDSS, escalas funcionais, cognição) e em ressonância magnética seriada. Nas últimas décadas, o desenvolvimento científico permitiu caracterizar um conjunto de biomarcadores (soro, plasma, líquor) com potencial para se tornar um terceiro pilar na avaliação da EM, complementando clínica e imagem. 

O artigo de Chitnis e colaboradores, publicado em 2025 na Lancet Neurology, sintetiza o papel de neurofilamento de cadeia leve (NfL), proteína ácida fibrilar glial (GFAP), chitinase-3-like 1 (CHI3L1), cadeias livres leve Kappa (KFLC) e painéis proteômicos mais complexos ao longo de todo o espectro da doença, desde fases pré-clínicas até decisões de tratamento em formas progressivas. 

Revisão da base biológica dos principais biomarcadores 

O ponto de partida da revisão é a caracterização das principais proteínas estudadas: 

>> NfL é um componente estrutural do citoesqueleto axonal, liberado para o espaço extracelular e para os fluidos biológicos após dano axonal. Na EM, reflete predominantemente atividade inflamatória aguda, associada à formação de novas lesões, especialmente gadolínio-positivas.  

>> GFAP é um filamento intermediário expresso em astrócitos; sua elevação indica astrogliose e dano glial crônico, com ênfase em formas progressivas, atrofia global e acometimento medular ou cortical.  

>> CHI3L1 (chitinase-3-like 1) é uma proteína secretada por macrófagos, neutrófilos e astrócitos sob estímulos inflamatórios. Na EM, associa-se à atividade crônica de lesão e pior prognóstico de incapacidade, inclusive em estágios iniciais. 

>> CHIT1 (chitinase-1) aparece como marcador de ativação microglial precoce: níveis elevados no LCR correlacionam-se com severidade em 5 anos e presença de lesões cronicamente ativas.  

>> Cadeias livres leve Kappa (KFLC) representam síntese intratecal de imunoglobulinas; o índice KFLC no LCR mostrou sensibilidade e especificidade comparáveis às bandas oligoclonais, tendo sido incorporado às revisões de McDonald 2024 como marcador substituto de “LCR positivo” para EM.  

O espectro clínico das aplicações dos biomarcadores 

A revisão organiza as aplicações dos biomarcadores em diferentes estágios do espectro da EM: fase pré-clínica, fases iniciais (RIS, CIS), diagnóstico diferencial, monitorização de atividade e progressão, cognição e decisões terapêuticas. 

1. Fase pré-clínica e risco futuro de EM

Um ponto particularmente interessante é o uso de sorotecas populacionais. Em coortes de militares dos EUA, NfL sérico encontrava-se significativamente elevado até cerca de 10 anos antes do diagnóstico de EM, sugerindo que a neurodegeneração subclínica pode preceder em muitos anos o primeiro surto clínico. 

Esses dados são interpretados em conjunto com evidências sobre infecção por EBV e resposta imune prévia, compondo a ideia de um “período pré-clínico biológico” da EM, no qual já existe agressão neuronal detectável, mas ainda sem manifestações clínicas. 

2. Síndrome radiológica isolada (RIS)

Na RIS, os biomarcadores buscam responder à pergunta: quem vai evoluir para EM clínica e quando? 

• NfL sérico e no LCR: estudos apontam associação entre níveis mais altos e maior risco de conversão clínica, mas a utilidade parece maior quando combinados a achados de RM (número de lesões, topografia) e características clínicas (idade, sexo).  

• GFAP plasmático: concentrações elevadas associam-se à presença de lesões com borda paramagnética (paramagnetic rim lesions – PRL), consideradas marcadores de lesões cronicamente ativas.  

3. Síndrome clínica isolada (CIS)

Em coortes de CIS, NfL no LCR, mas também no soro, associa-se a maior chance de conversão para EM definida, embora com poder preditivo mais fraco do que bandas oligoclonais ou número de lesões T2. 

Já o CHI3L1 no LCR surge como biomarcador com maior poder prognóstico em CIS: níveis elevados associaram-se a HR entre 1,6 e 1,7 para conversão em EM, além de piores escores de EDSS no seguimento, inclusive em contextos como neurite óptica isolada. Em contraponto, GFAP no LCR não mostrou valor preditivo consistente para conversão em CIS. 

OBS: Importante ressaltar que com os novos critérios de 2024, muitos casos de CIS e RIS podem já receber o diagnóstico definitvo de Esclerose Múltipla.  

Leia também: Esclerose múltipla de alta atividade e a importância do diagnóstico precoce

4. Diagnóstico diferencial e fenotipagem da inflamação

 Os autores mostram que combinações de proteínas em LCR (como CHI3L1, TNFR1, CD27, osteopontina, MCP-1, entre outras) podem auxiliar na diferenciação de EM com outras doenças neurológicas inflamatórias e não inflamatórias, superando qualquer marcador isolado. 

No diferencial com NMOSD e MOGAD, ganha relevância o padrão de GFAP e NfL: 

→ Em NMOSD, especialmente em surtos graves de mielite ou neurite óptica, GFAP sérico pode atingir níveis muito mais altos do que na EM, refletindo dano astroglial difuso. O índice GFAP/NfL contribui para separar NMOSD de EM.  

 No campo da imagem complementar, as associações entre biomarcadores e padrões específicos de RM é um dos pontos fortes da revisão: 

• Lesões com gadolínio: NfL no soro e no LCR se elevam claramente.
• “Black holes” T1: NfL sérico associa-se ao volume de lesões negras crônicas e atrofia.
• Lesões lentamente expansivas (slowly expanding lesions): NfL e CHI3L1 no LCR correlacionam-se com a quantidade de lesões e com a redução da intensidade em T1 dentro delas, sugerindo papel na caracterização de inflamação crônica ativa.
• Lesões com halo paramagnético (iron rim lesions – PRLs): CD163 e CHI3L1 elevados no LCR associam-se à presença de PRLs e a maior incapacidade, podendo servir como marcadores de lesão crônica.
• Atrofia talâmica e cortical: CXCL13, CD163, CHI3L1, NfL e outros marcadores se correlacionam com volumes reduzidos e pior desempenho cognitivo, reforçando a ligação entre inflamação meníngea/microglial e degeneração da substância cinzenta.  

5. Cognição e desfechos neuropsicológicos

 Na esfera cognitiva, múltiplos estudos mostram associação de NfL e CHI3L1 no LCR com pior performance em testes como Symbol Digit e funções executivas, tanto em EM remitente-recorrente quanto em formas progressivas. 

 Alguns trabalhos sugerem que níveis mais altos na linha de base predizem declínio cognitivo precoce, enquanto outros encontraram associação mais fraca em seguimentos de longo prazo, indicando que o impacto pode ser maior em janelas temporais mais curtas.  

Saiba mais: Estratégias para retardar a progressão da esclerose múltipla

Diagnóstico: integração com critérios de McDonald e com a imagem 

Do ponto de vista diagnóstico, o artigo é prudente: nenhuma dessas ferramentas substitui critérios de McDonald, RM ou o raciocínio clínico. Mas há pontos de impacto direto na prática: 

→ O índice KFLC no LCR passa a ser aceito como equivalente às bandas oligoclonais para definir “LCR positivo” nos critérios revisados de McDonald 2024, facilitando padronização e automatização do diagnóstico em muitos centros.  

→ Em CIS, especialmente neurite óptica isolada, combinação de carga lesional na RM + CHI3L1 elevado + NfL no LCR permite identificar subgrupos com risco claramente maior de conversão para EM, o que pode influenciar a decisão de iniciar DMD mais precocemente.  

→ Painéis proteômicos complexos (como o SPINCOMS classifier) permitem distinguir EM de outras leucoencefalopatias inflamatórias com AUC muito elevado, mas, por enquanto, permanecem predominantemente em ambiente de pesquisa.  

Impacto no manejo terapêutico 

 No acompanhamento de pacientes já em tratamento, os biomarcadores aproximam a EM de outras áreas em que biomarcadores séricos norteiam decisões (como troponina na cardiologia ou PCR na reumatologia). 

 A revisão sintetiza evidências de múltiplas DMDs mostrando que NfL sérico e no LCR caem de forma consistente após início de tratamento, com queda mais robusta em terapias de alta eficácia. Essa queda reflete redução de dano neuroaxonal agudo, sendo observada, em média, ao longo dos primeiros 6–12 meses. 

Alguns princípios práticos emergem: 

→ Paciente “estável” clinicamente, sem surtos e sem novas lesões importantes em RM, mas com NfL persistentemente elevado ou ascendente, pode estar, na realidade, em atividade subclínica. Isso pode levar o neurologista a encurtar intervalos de RM, reavaliar adesão, investigar surtos pouco valorizados ou até considerar escalonamento terapêutico em determinados casos.  

→ Nas formas progressivas, GFAP e CHI3L1 parecem ter peso maior do que NfL na predição de PIRA e de atrofia global/cortical. Em pacientes com NfL relativamente estável, mas GFAP/CHI3L1 elevados, a interpretação tende a ser de progressão crônica, com menos ênfase em inflamação aguda.  

→ Nos cenários de descontinuação ou descalonamento – por idade, estabilidade clínica prolongada ou efeitos adversos –, aumentos de NfL e GFAP nos meses subsequentes têm sido associados a maior risco de piora sustentada em EDSS e surgimento de novas lesões T2.  

Obs: A interpretação deve sempre considerar valores ajustados para idade e sexo, muitas vezes expressos em Z-scores em relação a bancos de dados populacionais, e dar mais peso às tendências seriadas intra-individuais do que a cortes absolutos isolados. 

Veja: Novos critérios diagnósticos da Esclerose Múltipla [vídeo]

Limitações e desafios de implementação 

A maioria dos dados procede de estudos observacionais e subanálises de ensaios, com heterogeneidade de população, endpoints e métodos laboratoriais.   

Há forte dependência de plataformas específicas (Simoa e outras), com diferenças de calibração entre soro, plasma e LCR, o que dificulta a criação de cut-offs universais e a comparação entre centros. Algo diretamente relacionado com questões de custo, disponibilidade e padronização tornam improvável, no curto prazo, o uso de painéis proteômicos complexos em larga escala, sobretudo em sistemas públicos de saúde. 

Mensagem prática: biomarcadores na esclerose múltipla

 Para o neurologista que acompanha pacientes com EM, a leitura deste artigo sugere alguns pontos operacionais: 

1. NfL sérico está se consolidando como o principal biomarcador fluídico de atividade inflamatória e dano neuroaxonal agudo. Ele caminha para se tornar a principal ferramenta na identificação de surtos/ quadros radiologicamente ativos, monitorar resposta a DMDs e apoiar decisões terapêuticas.
2. GFAP e CHI3L1 complementam o NfL, sobretudo nas formas progressivas, por refletirem melhor a astrogliose e a inflamação crônica de lesões. Níveis persistentemente elevados, com NfL relativamente estável, apontam para PIRA e para necessidade de foco maior em prognóstico funcional, reabilitação e manejo sintomático.
3. O índice KFLC no LCR já está incorporado aos critérios de McDonald 2024 e tende a ganhar espaço como exame rotineiro, especialmente em centros onde a técnica é facilmente disponível, facilitando o diagnóstico. 
4. Na realidade brasileira, onde o acesso a esses testes é desigual, o uso racional pode começar em cenários selecionados: CIS de alto risco, dúvida diagnóstica EM vs outras inflamações, monitorização de terapias de alta eficácia e discussão de descontinuação em pacientes mais idosos e estáveis.
5. Na realidade brasileira, onde o acesso a esses testes é desigual, o uso racional pode começar em cenários selecionados: CIS de alto risco, dúvida diagnóstica EM vs outras inflamações, monitorização de terapias de alta eficácia e discussão de descontinuação em pacientes mais idosos e estáveis. 
6. Em termos conceituais, a tendência é migrar de um modelo puramente “treat to target” de RM e clínica para um modelo “treat to biology”, no qual NfL, GFAP, CHI3L1, KFLC e outros painéis ajudam a capturar de forma mais fina a agressão axonal e glial em tempo quase real.  

Em resumo, os biomarcadores de sangue e LCR não substituem a RM nem o exame neurológico bem feito, mas se posicionam como um terceiro eixo capaz de refinar diagnóstico, monitorização e prognóstico na EM. Para o neurologista, o desafio dos próximos anos será aprender a integrar esses dados de maneira pragmática e caminhando para uma prática mais quantitativa e personalizada.