NEURO26: Medicina de precisão e avanços anti-CGRP no tratamento da enxaqueca

O tratamento preventivo da enxaqueca passou por uma transformação significativa com a introdução das terapias direcionadas ao peptídeo relacionado ao gene da calcitonina (CGRP). Entretanto, apesar dos avanços em eficácia e tolerabilidade, permanecem questões fundamentais: como identificar os pacientes com maior probabilidade de resposta? Por quanto tempo manter o tratamento? E qual estratégia adotar diante de respostas insuficientes?

Essas questões estiveram no centro das apresentações de Élcio Piovesan, sobre biomarcadores e fenótipos preditores de resposta, e Carla da Cunha Jevoux, sobre os desafios do uso prolongado das terapias anti-CGRP e o manejo dos pacientes não respondedores, durante o Congresso Brasileiro de Neurologia (NEURO26).

As discussões apontaram para uma mudança de paradigma: além de desenvolver tratamentos eficazes, a neurologia busca identificar quais pacientes se beneficiarão de cada estratégia e como otimizar seus resultados ao longo do tempo.

Biomarcadores e fenótipos: estamos próximos da medicina de precisão?

A enxaqueca é uma doença heterogênea, com diferentes apresentações clínicas, mecanismos fisiopatológicos e comorbidades associadas. Essa diversidade contribui para a variabilidade de resposta aos tratamentos preventivos, mesmo quando direcionados a uma via molecular específica.

Durante sua apresentação, Piovesan destacou que alguns fenótipos clínicos já demonstram associações relativamente consistentes com a resposta aos anticorpos monoclonais anti-CGRP.

Entre as características associadas a melhores respostas estão a dor unilateral, a presença de sintomas autonômicos cranianos e a boa resposta prévia aos triptanos.

Por outro lado, obesidade, cefaleia diária, alodinia interictal, comorbidades psiquiátricas e múltiplas falhas preventivas anteriores foram associadas a menores probabilidades de resposta em estudos observacionais.

Esses achados, sintetizados em revisão e metanálise publicada por Hong e colaboradores, são clinicamente relevantes, mas ainda não constituem critérios validados para selecionar ou excluir pacientes de determinada terapia.

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Biomarcadores moleculares: resultados promissores, aplicação ainda limitada

Além das características clínicas, diferentes marcadores biológicos vêm sendo investigados.

Um estudo observacional com pacientes portadores de enxaqueca crônica identificou concentrações séricas mais elevadas de CGRP e pentraxina-3 (PTX3) entre os respondedores à onabotulinumtoxina A, sugerindo possível participação de mecanismos trigeminovasculares, inflamatórios e endoteliais na resposta terapêutica.

Entretanto, o tamanho amostral limitado e a ausência de validação externa impedem sua utilização rotineira como testes preditivos.

Também foram discutidas aplicações da neuroimagem estrutural e funcional, conectividade cerebral e abordagens multiômicas, integrando genômica, transcriptômica, epigenômica, proteômica e metabolômica.

Nesse contexto, o projeto multicêntrico BIOMIGA representa uma iniciativa importante. O estudo investiga biomarcadores de resposta ao erenumabe, combinando informações clínicas, genéticas, moleculares e de neuroimagem com ferramentas de aprendizado de máquina.

Seu objetivo é desenvolver modelos capazes de identificar perfis de resposta, embora os resultados preditivos definitivos ainda dependam de validação.

Terapias anti-CGRP: eficácia consolidada, novos objetivos terapêuticos

Na segunda apresentação, Carla Jevoux abordou os resultados das terapias direcionadas ao CGRP, especialmente os anticorpos monoclonais e os gepantes, destacando a necessidade de avançar na avaliação dos desfechos clínicos.

Tradicionalmente, uma redução de pelo menos 50% dos dias mensais de enxaqueca é considerada uma resposta terapêutica significativa. Entretanto, estudos recentes ampliaram a atenção para reduções de 75% ou mais, denominadas super-respostas, e para a ausência completa de crises durante o período avaliado.

Ensaios como HALO, FOCUS, ADVANCE, PROGRESS e ELEVATE demonstraram benefícios com diferentes estratégias anti-CGRP, inclusive em pacientes com falhas terapêuticas anteriores.

O fremanezumabe, anticorpo monoclonal administrado por via subcutânea, e o atogepante, antagonista oral do receptor de CGRP, apresentaram resultados favoráveis tanto em estudos randomizados quanto em avaliações de vida real.

Entretanto, é importante destacar que diferenças numéricas entre os medicamentos em ensaios independentes não demonstram superioridade de uma estratégia sobre outra, especialmente diante de populações, critérios de inclusão e períodos de acompanhamento distintos.

Respostas tardias: três meses podem ser insuficientes?

Um dos destaques da apresentação foi a discussão sobre o tempo necessário para identificar o benefício máximo dos anticorpos anti-CGRP.

Em estudo prospectivo multicêntrico italiano, envolvendo 572 pacientes que completaram 12 meses de tratamento e apresentavam histórico de múltiplas falhas preventivas, 70% alcançaram redução de pelo menos 75% na frequência da enxaqueca, enquanto 23,4% apresentaram resposta completa no período avaliado.

O benefício aumentou progressivamente durante o acompanhamento, com respostas tardias entre três e seis meses e ultratardias entre seis e 12 meses.

Esses resultados são expressivos, mas devem ser interpretados considerando o desenho observacional e a população selecionada de pacientes que completaram um ano de tratamento, não podendo ser diretamente extrapolados para todos os indivíduos que iniciam essas terapias.

O principal aprendizado é que a ausência de resposta máxima nos primeiros meses não significa necessariamente falha definitiva.

Uso prolongado: segurança, persistência e desafios

A utilização contínua dos anticorpos anti-CGRP tem demonstrado manutenção de eficácia em diferentes estudos de extensão e coortes observacionais, sem identificação consistente de novos sinais importantes de segurança nas populações acompanhadas.

Uma revisão sistemática e metanálise de 53 estudos de vida real, apresentada entre as evidências recentes, encontrou persistência no tratamento de 93,3% aos três meses, 84,2% aos seis meses e 76,2% aos 12 meses.

Entre as interrupções com motivos documentados, a percepção de eficácia insuficiente foi responsável por 63,7%, enquanto eventos adversos ou problemas de tolerabilidade representaram 15,1%.

Esses resultados sugerem que, diferentemente de muitos preventivos tradicionais, a interrupção das terapias anti-CGRP está frequentemente mais relacionada à percepção de benefício insuficiente do que à intolerância.

Ainda assim, permanecem desafios sobre a duração ideal do tratamento, os resultados após sua suspensão, a recuperação do benefício com a reintrodução e a segurança em populações pouco representadas nos estudos.

Os gepantes apresentam a vantagem da administração oral e resultados favoráveis de eficácia e tolerabilidade. Entretanto, a experiência com exposição muito prolongada ainda é menos extensa do que a disponível para alguns anticorpos monoclonais.

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E quando o paciente não responde ao anti-CGRP?

A condução dos não respondedores foi outro ponto central da discussão.

Diante de uma resposta insuficiente a um anticorpo monoclonal, duas estratégias ganham destaque: a substituição por outro anticorpo, eventualmente com alvo molecular diferente, ou a transição para um gepante preventivo.

Embora existam dados observacionais favoráveis à troca entre anticorpos, ainda faltam ensaios comparativos robustos capazes de definir a melhor sequência terapêutica.

O atogepante também surge como uma possibilidade após falha de anticorpos monoclonais. Em uma coorte multicêntrica de vida real com 252 pacientes previamente tratados com essa classe, aproximadamente 30% alcançaram redução de pelo menos 50% nos dias mensais de enxaqueca após três meses de atogepante.

A possibilidade de associar anticorpos monoclonais e gepantes também foi discutida. Embora existam dados iniciais de segurança, particularmente quando gepantes são utilizados para tratamento agudo, a eficácia adicional e a segurança prolongada da combinação como dupla prevenção ainda não estão suficientemente estabelecidas.

Perspectivas: prever a resposta é tão importante quanto desenvolver novos tratamentos

As apresentações demonstraram que a terapêutica da enxaqueca avança em duas frentes complementares.

De um lado, o desenvolvimento de biomarcadores, assinaturas de neuroimagem e modelos preditivos pretende tornar a escolha terapêutica mais precisa. De outro, a experiência acumulada com anticorpos monoclonais e gepantes permite compreender melhor os padrões de resposta, a tolerabilidade e os desafios do tratamento continuado.

Uma perspectiva particularmente relevante é o desenvolvimento de modelos dinâmicos de previsão, nos quais a evolução clínica durante as primeiras semanas e meses de tratamento contribua para estimar o benefício futuro, em vez de depender exclusivamente das características basais do paciente.

Ainda há uma distância importante entre a identificação de associações estatísticas e sua tradução em ferramentas clínicas validadas.

O que fica para a prática clínica?

• Valorizar o fenótipo clínico: dor unilateral, sintomas autonômicos, resposta aos triptanos e comorbidades podem fornecer informações úteis, mas não substituem a avaliação individual.
• Reconhecer respostas tardias: uma avaliação aos três meses é essencial, mas a continuidade pode ser razoável em pacientes selecionados com benefício parcial.
• Ampliar os objetivos terapêuticos: reduções de 75% ou mais e melhora da incapacidade são desfechos relevantes, além da resposta convencional de 50%.
• Individualizar o manejo das falhas: troca entre anticorpos e transição para gepantes são estratégias possíveis, ainda com lacunas sobre a sequência ideal.
• Reavaliar periodicamente o tratamento prolongado: eficácia, tolerabilidade, adesão, impacto funcional e custo devem orientar a manutenção ou interrupção.

Quer mais detalhes?

Você pode encontrar na live de encerramento do NEURO26 com a síntese dos principais achados e o que eles representam para a rotina clínica.

O acesso é gratuito e exclusivo para médicos. Para participar, basta se inscrever na página oficial da Afya Neuro no XXXII Congresso Brasileiro de Neurologia!