NEURO26: Agonistas do receptor de GLP-1 na neurologia e as evidências atuais

Os agonistas do receptor do peptídeo semelhante ao glucagon tipo 1 (GLP-1) transformaram o tratamento do diabetes mellitus tipo 2 e da obesidade. Entretanto, seu potencial terapêutico passou a despertar interesse também na neurologia, especialmente diante de evidências experimentais de efeitos sobre a neuroinflamação, o metabolismo cerebral e mecanismos relacionados à neurodegeneração.

Durante o Congresso Brasileiro de Neurologia de 2026 (NEURO26), duas apresentações abordaram perspectivas complementares desse cenário. Enquanto a primeira discutiu o potencial neuroprotetor dessas medicações, com destaque para as doenças de Alzheimer e Parkinson, a segunda explorou as implicações de seu uso na prática clínica, incluindo segurança neurológica, perda de massa magra e manejo de comorbidades metabólicas.

A questão central que emerge dessas discussões é: os agonistas de GLP-1 podem modificar a evolução das doenças neurodegenerativas ou seus benefícios neurológicos decorrem predominantemente da melhora metabólica e vascular?

Da regulação metabólica à hipótese de neuroproteção

Originalmente reconhecido por seu papel na regulação da glicemia, o GLP-1 apresenta efeitos em diferentes órgãos e sistemas. Seus agonistas estimulam a secreção de insulina de maneira dependente da glicose, reduzem a secreção de glucagon, retardam o esvaziamento gástrico e atuam sobre mecanismos centrais relacionados à saciedade.

O interesse neurológico decorre da participação de vias metabólicas e inflamatórias na fisiopatologia de diversas doenças do sistema nervoso. Estudos pré-clínicos demonstraram que a modulação da sinalização do GLP-1 pode influenciar a atividade de micróglia e astrócitos, reduzir o estresse oxidativo, preservar a integridade da barreira hematoencefálica e favorecer mecanismos de sobrevivência neuronal e manutenção sináptica.

Esses achados fornecem uma justificativa biológica consistente para investigar a classe em doenças neurodegenerativas. Contudo, a demonstração de mecanismos neuroprotetores em modelos experimentais não garante benefícios clínicos em humanos.

Além disso, existem diferenças farmacológicas importantes entre as moléculas, incluindo propriedades de distribuição e possível penetração no sistema nervoso central. Dessa forma, resultados obtidos com determinado agonista não podem ser automaticamente extrapolados para todos os medicamentos da classe.

Doença de Alzheimer: o que os estudos EVOKE e EVOKE+ demonstraram?

A investigação dos agonistas de GLP-1 na doença de Alzheimer foi impulsionada por estudos observacionais que identificaram menor ocorrência de diagnósticos de demência entre determinados grupos de pacientes com diabetes tratados com essas medicações.

Entretanto, os resultados dos estudos de fase 3 EVOKE e EVOKE+, publicados em 2026, representaram um importante contraponto a essa expectativa.

Os dois ensaios randomizados incluíram 3.808 participantes com comprometimento cognitivo leve ou demência leve atribuídos à doença de Alzheimer, com confirmação de patologia amiloide, e investigaram o uso de semaglutida oral, em doses de até 14 mg/dia.

Após 104 semanas, não houve diferença significativa na progressão clínica avaliada pela Clinical Dementia Rating – Sum of Boxes (CDR-SB), desfecho primário dos estudos.

No EVOKE, a diferença estimada entre os grupos foi de −0,08 ponto (p=0,57), enquanto no EVOKE+ foi de 0,10 ponto (p=0,46). Portanto, a semaglutida não demonstrou eficácia em retardar a progressão clínica da doença de Alzheimer nessa população.

Apesar do resultado negativo, foram observadas alterações em determinados biomarcadores inflamatórios e relacionados à doença, incluindo redução de marcadores de ativação astroglial. Entretanto, essas modificações não se traduziram em benefícios cognitivos ou funcionais mensuráveis.

Esse resultado reforça uma distinção fundamental na pesquisa em neurodegeneração: plausibilidade biológica e modulação de biomarcadores não são equivalentes à eficácia clínica.

Por outro lado, estudos observacionais continuam produzindo hipóteses relevantes. Uma investigação retrospectiva publicada em 2026, com participação de pesquisadores brasileiros, comparou tirzepatida e semaglutida em pessoas com diabetes tipo 2.

Após pareamento, foram avaliados 44.470 pacientes em cada grupo. O início do tratamento com tirzepatida esteve associado a menor ocorrência de comprometimento cognitivo leve, com risco relativo de 0,12 (IC 95%: 0,06–0,22). Também foram observadas associações favoráveis para demência, enquanto o resultado específico para Alzheimer apresentou maior incerteza.

Contudo, o caráter retrospectivo, os baixos riscos absolutos dos eventos e a possibilidade de confundimento residual impedem interpretar esses resultados como comprovação de prevenção de demência.

O conjunto das evidências sugere que prevenir ou reduzir fatores de risco metabólicos em indivíduos ainda sem comprometimento cognitivo pode representar uma questão diferente de tratar uma doença neurodegenerativa já estabelecida.

NEURO26: Estratégia investigativa e biomarcadores plasmáticos no Alzheimer

Doença de Parkinson: resultados promissores, mas ainda inconsistentes

Na doença de Parkinson, a investigação dos agonistas de GLP-1 também se apoia em mecanismos relacionados à disfunção mitocondrial, resistência insulínica cerebral, neuroinflamação e alterações no metabolismo neuronal.

Um dos resultados clínicos mais relevantes foi observado no estudo LIXIPARK, ensaio randomizado de fase 2 publicado no New England Journal of Medicine em 2024, que avaliou 156 pacientes com Parkinson em estágio inicial.

Após 12 meses de tratamento, os pacientes que receberam lixisenatida apresentaram estabilidade média na pontuação motora da MDS-UPDRS parte III (−0,04 ponto), enquanto aqueles tratados com placebo apresentaram piora média de 3,04 pontos. A diferença entre os grupos foi de 3,08 pontos (p=0,007), favorecendo a intervenção.

Embora promissor, o resultado exige cautela. O estudo apresentou tamanho amostral relativamente pequeno e maior frequência de eventos gastrointestinais, especialmente náuseas e vômitos. Além disso, a menor progressão motora observada não permite, isoladamente, concluir que houve modificação do processo neurodegenerativo.

Essa interpretação tornou-se ainda mais relevante após a publicação de um ensaio multicêntrico de fase 3 com exenatida, em 2025, que não demonstrou benefício significativo sobre a progressão motora após 96 semanas. Apesar dos resultados negativos, a investigação da classe permanece ativa.

Uma metanálise publicada em julho de 2026, na Frontiers in Neurology, reuniu oito ensaios randomizados, totalizando 850 pacientes com Parkinson. A análise identificou um benefício motor global pequeno, mas estatisticamente significativo (diferença média padronizada de −0,21; p=0,003), acompanhado de elevada heterogeneidade entre os estudos.

Análises exploratórias também sugeriram benefícios em desfechos relacionados ao humor e à cognição, embora esses resultados apresentem limitações metodológicas e não representem comprovação de eficácia sobre sintomas não motores.

Outra metanálise de 2026, utilizando cinco ensaios e 708 participantes, não demonstrou benefício motor significativo na análise convencional agrupada, mas identificou sinais favoráveis para esquemas específicos de lixisenatida e exenatida em comparações indiretas.

Essas diferenças reforçam a possibilidade de que os resultados sejam influenciados pela molécula, pela dose, pelo estágio da doença e pelas características dos pacientes, embora essa hipótese ainda precise ser demonstrada em estudos prospectivos.

GLP-1 na prática neurológica: benefícios estabelecidos e riscos que merecem atenção

Se o uso dos agonistas de GLP-1 como neuroprotetores ainda depende de confirmação, seus benefícios no tratamento de condições metabólicas já estão bem estabelecidos.

A obesidade, o diabetes e o risco cardiovascular elevado são condições frequentes entre pacientes neurológicos e podem contribuir para incapacidade, eventos cerebrovasculares e piora funcional.

Nesse contexto, o controle metabólico pode oferecer benefícios clínicos importantes, mesmo na ausência de um efeito neuroprotetor direto demonstrado.

Um exemplo apresentado foi o estudo HISTORI, publicado em 2025, que avaliou a semaglutida em 154 pacientes com esquizofrenia, pré-diabetes e sobrepeso ou obesidade, em uso de antipsicóticos.

Após 30 semanas, o tratamento com semaglutida, até 1 mg semanal, promoveu melhora significativa do controle glicêmico e redução ponderal, com efeito estimado de aproximadamente 9,2 kg. Não foi observada piora significativa dos sintomas psiquiátricos avaliados, embora eventos gastrointestinais tenham sido mais frequentes.

Os resultados destacam uma possível estratégia para pacientes com alterações metabólicas relacionadas ao tratamento psicofarmacológico, sempre considerando a indicação individual e a necessidade de acompanhamento multidisciplinar.

Perda de massa magra e fragilidade

Outro ponto de destaque foi a composição da perda ponderal induzida por essas medicações.

Subestudos de composição corporal demonstraram que uma proporção relevante do peso perdido pode corresponder à massa livre de gordura. Em determinadas análises com semaglutida, essa participação aproximou-se de 40% da redução ponderal total.

É importante diferenciar massa livre de gordura de massa muscular esquelética, uma vez que a primeira também inclui água, órgãos e outros tecidos não adiposos. Portanto, esses percentuais não devem ser interpretados diretamente como perda de músculo.

Ainda assim, a possibilidade de redução de massa muscular e comprometimento funcional merece atenção especial em pacientes idosos, frágeis ou com doenças neuromusculares e neurodegenerativas.

O acompanhamento deve contemplar avaliação nutricional, ingestão proteica adequada, preservação da força e, sempre que possível, exercícios resistidos e monitorização funcional.

Disestesias e manifestações sensitivas

Um sinal de segurança recentemente discutido envolve a ocorrência de disestesias, parestesias, hiperestesias e sensações de queimação cutânea durante o tratamento.

Uma análise de farmacovigilância publicada em 2026 identificou 4.281 notificações relacionadas a disestesias entre aproximadamente 427 mil relatos envolvendo agonistas de GLP-1 e terapias relacionadas.

As manifestações foram particularmente descritas com semaglutida, exenatida e tirzepatida, com indícios de associação à dose e à escalada posológica.

Entretanto, esses dados representam notificações espontâneas e não permitem determinar a incidência real do evento entre os pacientes tratados, tampouco estabelecer causalidade em todos os casos.

Na prática, sintomas sensitivos surgidos após o início ou aumento da dose devem motivar avaliação da relação temporal, investigação de causas alternativas e reavaliação individualizada do tratamento.

Manutenção dos resultados e risco de reganho ponderal

A continuidade do tratamento representa outro desafio importante.

O estudo SURMOUNT-4 demonstrou que a interrupção da tirzepatida após uma fase inicial de redução ponderal foi acompanhada de reganho significativo de peso, enquanto a manutenção da terapia favoreceu a preservação e ampliação dos resultados.

Esse achado reforça que o tratamento da obesidade deve ser compreendido como parte de uma estratégia longitudinal, associada a intervenções nutricionais, atividade física e acompanhamento clínico.

Em pacientes neurológicos, a decisão sobre manutenção ou suspensão também deve considerar autonomia, capacidade funcional, estado nutricional, fragilidade e tolerabilidade.

NEURO26: Avanços no AVC ampliam opções terapêuticas e transformam o cuidado

O que muda na prática?

As discussões do NEURO26 evidenciam que os agonistas de GLP-1 já possuem aplicações importantes em pacientes acompanhados pela neurologia, especialmente quando existem indicações metabólicas e cardiovasculares estabelecidas.

Entretanto, os resultados disponíveis ainda não justificam sua prescrição com o objetivo exclusivo de prevenir ou modificar a progressão das doenças de Alzheimer ou Parkinson.

Para os próximos anos, os principais desafios serão identificar quais moléculas apresentam propriedades mais favoráveis à atuação no sistema nervoso, quais pacientes podem se beneficiar de intervenções metabólicas específicas e em qual estágio das doenças essas estratégias devem ser investigadas.

Os ensaios negativos também demonstram a importância de selecionar desfechos clinicamente relevantes, evitando que alterações laboratoriais ou biomarcadores isolados sejam interpretados como evidência de neuroproteção.

A principal mensagem é que o GLP-1 já transformou a medicina metabólica, mas sua possível incorporação como tratamento modificador das doenças neurodegenerativas ainda exige evidências clínicas robustas.

Até lá, o neurologista deve reconhecer os benefícios estabelecidos dessas terapias, compreender suas limitações e acompanhar atentamente as particularidades de segurança e funcionalidade de seus pacientes.

Quer mais detalhes?

Você pode encontrar na live de encerramento do NEURO26 com a síntese dos principais achados e o que eles representam para a rotina clínica.

O acesso é gratuito e exclusivo para médicos. Para participar, basta se inscrever na página oficial da Afya Neuro no XXXII Congresso Brasileiro de Neurologia!