Foslevodopa/foscarbidopa subcutânea na doença de Parkinson avançada

Na doença de Parkinson avançada, o impacto clínico vai além dos períodos OFF, das discinesias e da limitação motora. Sintomas não motores, como alterações do sono, dor, fadiga, constipação, sintomas urinários e manifestações neuropsiquiátricas, tornam-se mais frequentes e intensos com a progressão da doença. Em parte dos pacientes, esses sintomas também podem apresentar flutuações, contribuindo de maneira importante para o comprometimento da qualidade de vida.

Com a progressiva perda da capacidade de armazenamento dopaminérgico e a presença frequente de disfunção gastrointestinal, a resposta à levodopa oral torna-se menos previsível. Nesse cenário, estratégias de infusão contínua buscam reduzir as oscilações das concentrações plasmáticas do medicamento e proporcionar estimulação dopaminérgica mais estável.

A infusão subcutânea contínua de foslevodopa/foscarbidopa já demonstrou benefício no controle das flutuações motoras e das discinesias em pacientes com doença de Parkinson avançada. Entretanto, seus efeitos sobre o conjunto dos sintomas não motores permanecem menos bem estabelecidos. O estudo de Jander e colaboradores avaliou justamente essa questão, analisando a evolução de diferentes domínios não motores nas primeiras nove semanas após o início da terapia.

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Objetivo

O estudo teve como objetivo avaliar os efeitos da infusão subcutânea de foslevodopa/foscarbidopa sobre sintomas não motores de pacientes com doença de Parkinson avançada, incluindo manifestações neuropsiquiátricas, alterações do sono, dor, fadiga, sintomas autonômicos, depressão e disfunção gastrointestinal.

Metodologia

Foi realizada uma análise retrospectiva de dados coletados prospectivamente na rotina assistencial da Hamburg Parkinson’s Day Clinic, na Alemanha. Foram incluídos 21 pacientes com doença de Parkinson avançada, flutuações motoras e/ou discinesias insuficientemente controladas, que iniciaram infusão subcutânea contínua de foslevodopa/foscarbidopa entre janeiro de 2024 e setembro de 2025 e mantiveram o tratamento por pelo menos nove semanas.

As avaliações ocorreram antes do tratamento, após três semanas de acompanhamento intensivo em hospital-dia e após outras seis semanas em regime ambulatorial. Os sintomas não motores foram analisados pela MDS-UPDRS parte I e pelo Non-Motor Symptoms Questionnaire, com avaliações específicas do sono pela PDSS-2 e da depressão pelo BDI-2. A MDS-UPDRS parte IV foi utilizada para acompanhar as complicações motoras. Durante as três primeiras semanas, os pacientes também participaram de um programa multidisciplinar com acompanhamento médico, de enfermagem, fisioterapia, terapia ocupacional e fonoaudiologia.

A população apresentava média de idade de 70 anos, duração média da doença de 12 anos e escore médio de 25,7 no Montreal Cognitive Assessment. Cinco pacientes tinham estimulação cerebral profunda.

Principais resultados

Redução global dos sintomas não motores

O escore total da MDS-UPDRS I apresentou redução de 27% após três semanas e de 34% após nove semanas. O valor médio caiu de 14,25 no início para 10,35 na terceira semana e 9,4 na nona semana.

As reduções absolutas foram de 3,9 e 4,85 pontos, respectivamente, superando o limiar de −2,64 pontos proposto como diferença mínima clinicamente importante. Uma resposta clinicamente relevante foi observada em 62% dos pacientes na terceira semana e em 57% na nona semana. Portanto, embora nem todos tenham respondido, mais da metade da amostra apresentou uma melhora perceptível dos sintomas não motores.

O principal componente responsável por esse resultado foi a MDS-UPDRS IB, correspondente às experiências não motoras autorreferidas da vida diária. O escore diminuiu aproximadamente 32% após três semanas, mantendo redução semelhante após nove semanas. Em contrapartida, a parte IA, mais direcionada às manifestações neuropsiquiátricas avaliadas pelo examinador, apresentou apenas tendências numéricas, sem diferenças estatisticamente significativas.

Esse achado é importante: o benefício observado se concentrou principalmente em sintomas percebidos diretamente pelo paciente, como sono, dor, constipação e fadiga, e não em uma melhora consistente de cognição, apatia, ansiedade ou manifestações psicóticas.

Sono e fadiga

Os problemas relacionados ao sono avaliados pela MDS-UPDRS IB diminuíram 33% após nove semanas. A fadiga apresentou redução de 39% no mesmo período. A sonolência diurna também mostrou melhora numérica, mas permaneceu no limite da significância estatística.

Na avaliação mais detalhada pela PDSS-2, houve redução de aproximadamente 28% após três semanas, com queda do escore médio de 21,52 para 15,58 pontos. Na nona semana, o escore permaneceu numericamente melhor do que o basal, mas a diferença já não era estatisticamente significativa.

O padrão encontrado sugere um possível benefício sobre a acinesia noturna, as distonias em OFF, a dor e outras manifestações que fragmentam o sono. Entretanto, não é possível determinar quanto dessa melhora decorreu especificamente da infusão contínua, do aumento da exposição total à levodopa, da redução dos agonistas dopaminérgicos ou do cuidado multidisciplinar oferecido nas primeiras semanas.

Dor

O item “dor e outras sensações” da MDS-UPDRS I apresentou redução de 37% na terceira semana e de 42% na nona semana, com significância estatística nos dois momentos.

A dor na doença de Parkinson é heterogênea e pode incluir componentes musculoesqueléticos, distônicos, radiculares, neuropáticos e centrais. Além disso, pode se intensificar durante os períodos OFF. Assim, a estabilização da estimulação dopaminérgica pode reduzir especialmente a dor relacionada às flutuações, embora o estudo não tenha caracterizado os diferentes fenótipos dolorosos nem demonstrado uma correlação direta entre melhora motora e redução da dor.

Sintomas gastrointestinais

A constipação apresentou redução de 45% após nove semanas. No NMSQ, o domínio gastrointestinal foi aquele com a melhora numérica mais expressiva: o número total de respostas positivas caiu de 53 no início para 37 na terceira semana e 22 na nona semana. Foram observadas reduções em salivação excessiva, alterações de paladar e olfato, disfagia, constipação e sensação de esvaziamento intestinal incompleto.

A administração subcutânea contorna algumas das barreiras gastrointestinais que interferem na absorção da levodopa oral, como disfagia, gastroparesia, constipação, supercrescimento bacteriano e outras alterações relacionadas à doença de Parkinson. Contudo, afirmar que esse mecanismo explica diretamente a melhora da constipação ainda é especulativo. O estudo avaliou sintomas autorreferidos e não incluiu medidas objetivas de motilidade gastrointestinal.

Depressão e outros sintomas neuropsiquiátricos

O BDI-2 apresentou redução de 37% após três semanas, com queda do escore médio de 13,42 para 8,44 pontos. Na nona semana, a melhora numérica foi parcialmente mantida, mas deixou de alcançar significância estatística.

Apesar desse resultado inicial, não houve melhora significativa do componente neuropsiquiátrico da MDS-UPDRS. Cognição, ansiedade, apatia e humor deprimido apresentaram apenas tendências numéricas. Assim, os dados não permitem considerar a foslevodopa/foscarbidopa como intervenção específica para depressão ou outros sintomas neuropsiquiátricos.

Sintomas psicóticos

Embora o escore global tenha melhorado, o perfil não motor não foi uniformemente favorável. Sintomas psicóticos foram registrados como eventos adversos em quatro dos 21 pacientes, correspondendo a 19% da amostra.

No NMSQ, o número de pacientes com delírios aumentou de um no início para quatro após nove semanas, incluindo três casos novos. As alucinações, por sua vez, permaneceram globalmente estáveis. Esses achados reforçam a necessidade de vigilância neuropsiquiátrica não apenas durante a titulação inicial, mas também ao longo das semanas seguintes.

Relação com a melhora motora e com a dose de levodopa

A redução dos sintomas não motores não apresentou correlação significativa com a melhora da MDS-UPDRS IV, utilizada para avaliação das complicações motoras, nem com o aumento da dose diária equivalente de levodopa.

Esse resultado sugere que o benefício não motor não pode ser explicado simplesmente pela melhora das flutuações motoras ou por uma relação linear com a dose. Entretanto, a pequena amostra e a elevada variabilidade impedem afirmar que a administração contínua seja, isoladamente, o mecanismo responsável. Além disso, não houve um grupo comparador recebendo dose equivalente de levodopa por via oral.

Discussão e implicações clínicas

O estudo amplia a compreensão do potencial benefício da foslevodopa/foscarbidopa na doença de Parkinson avançada. A infusão subcutânea não parece atuar apenas sobre períodos OFF e discinesias: alguns pacientes podem apresentar melhora clinicamente relevante da carga não motora, especialmente de dor, sono, fadiga e sintomas gastrointestinais.

Esse ponto pode ser incorporado à discussão compartilhada com pacientes candidatos às terapias infusionais. Na prática, a presença de acinesia noturna, dor associada aos períodos OFF, sono fragmentado e sintomas gastrointestinais importantes pode representar um benefício adicional esperado. Ainda assim, esses dados não são suficientes para redefinir a indicação da terapia, que permanece fundamentada principalmente na presença de complicações motoras insuficientemente controladas.

Outro aspecto relevante é que a avaliação não deve se limitar ao tempo OFF e à discinesia. Antes da implantação da bomba, é útil documentar a carga não motora com instrumentos estruturados, ainda que simplificados. A MDS-UPDRS I permite avaliar intensidade e impacto funcional, enquanto escalas como NMSQ, PDSS-2 e BDI-2 podem ajudar a identificar domínios específicos e acompanhar a resposta.

Também não se deve interpretar a melhora do escore total como benefício universal. Alguns domínios permaneceram inalterados, enquanto sintomas psicóticos podem surgir ou se intensificar. Em pacientes idosos, com comprometimento cognitivo, alucinações prévias ou maior vulnerabilidade neuropsiquiátrica, a seleção deve ser criteriosa e o acompanhamento precisa incluir cuidadores e familiares.

Limites da evidência e pontos de atenção

Trata-se de uma coorte exploratória, retrospectiva, sem grupo-controle, com apenas 21 pacientes e seguimento de nove semanas.

A inclusão apenas de pacientes que mantiveram o tratamento por pelo menos nove semanas gera viés de seleção e pode excluir indivíduos com pior tolerabilidade ou eventos adversos precoces. O estudo também não permite separar o efeito farmacológico da infusão contínua de outros fatores, como aumento da dose total de levodopa, redução ou suspensão dos agonistas dopaminérgicos, regressão à média, efeito placebo e participação em um programa intensivo de assistência multidisciplinar.

Nove dos 21 participantes reduziram ou suspenderam agonistas dopaminérgicos, modificação que pode influenciar sono, sonolência, sintomas depressivos, alucinações e transtornos do controle do impulso. Embora essa redução tenha se tornado possível com a introdução da bomba, ela dificulta atribuir diretamente todos os resultados à foslevodopa/foscarbidopa.

Mensagem prática

A infusão subcutânea contínua de foslevodopa/foscarbidopa pode proporcionar benefícios clinicamente relevantes além do controle das flutuações motoras na doença de Parkinson avançada. Nesta pequena coorte, mais da metade dos pacientes alcançou melhora significativa da carga global de sintomas não motores, com resultados mais consistentes para dor, sono, fadiga e constipação.

O estudo reforça a necessidade de uma avaliação multidimensional do candidato à terapia infusional. Entretanto, a pequena amostra, a ausência de grupo-controle, as mudanças concomitantes nos agonistas dopaminérgicos e o curto seguimento impedem estabelecer causalidade. O potencial benefício não motor deve ser apresentado como um possível ganho adicional, acompanhado de vigilância cuidadosa para sintomas psicóticos.