Evidências de tenecteplase como trombolítico para AVC

O acidente cerebrovascular (AVC) é a segunda causa de óbito global, em que 60% dos casos consistem em AVC isquêmico. 

A alteplase (rt-PA), desde a aprovação pelo FDA em 1996, é a droga de escolha como terapia trombolítica para reperfusão cerebral aguda no AVC isquêmico em decorrência das suas evidências de eficácia e segurança. Contudo, complicações hemorrágicas e eficácia restrita de recanalização arterial em menos de 40% da população são algumas preocupações existentes. 

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A tenecteplase (TNK), ativador de plasminogênio tecidual recombinante, é um agente fibrinolítico com propriedades farmacológicas com potencial de causar menor taxa de hemorragia intracraniana ao comparar com a alteplase.

Além disso, a tenecteplase é um fármaco com fácil administração ao apresentar aplicação in bolus – o que reduz potenciais erros de administração do medicamento, interrupção de dose e atraso do início da terapia. 

Esse conteúdo é baseado na revisão realizada pela Journal of the American Heart Association, em 2024, sobre as evidências de eficácia e de segurança da tenecteplase como droga alternativa de terapia trombolítica para o tratamento de fase aguda do AVC isquêmico.   

Compreendendo propriedades farmacológicas da TNK 

A tenecteplase é um ativador de plasminogênio tecidual recombinante que possui três sítios para substituição de aminoácidos ao comparar com a alteplase. Essa mudança estrutural possibilita algumas vantagens farmacocinéticas e dinâmicas.

A TNK possui maior tempo de meia vida e menor clearance plasmático, permitindo administração única (in bolus). Além disso, a tenecteplase possui maior especificidade à fibrina e maior resistência ao inibidor de ativação plasminogênico-1, de modo que – teoricamente – essa droga possua maior chance de recanalização e menor risco de eventos hemorrágicos ao comparar com a rt-PA.

Portanto, a partir dessas características, a tenecteplase pode ser considerada uma alternativa promissora à alteplase.  

Evidências de eficácia e de segurança da TNK 

Uma análise agrupada de 3 ensaios clínicos publicados entre 2005 e 2015 (Haley e colaboradores, Parson e colaboradores; ATTEST4) encontraram a dose de tenecteplase de 0,25mg/kg com maiores chances de melhora neurológica precoce [OR 3.3 (IC95% 1.5-7.2), p = 0.093] e excelente desfecho funcional [OR 1.9 (IC95% 0.2-1.8), p = 0.43] em 3 meses com baixas chances para hemorragia intracraniana [OR 0.6 (IC95% 0.2-1.8), p = 0.43] comparada à alteplase.

Nessa época, esses ensaios clínicos de fase 2 mostraram que a TNK era uma droga promissora para avaliar eficácia e segurança em ensaios de fase 3. 

O EXTEND-IA TNK foi o ensaio clínico que propôs investigar a eficácia de tenecteplase na dose de 0.25mg/kg em comparação à alteplase em pacientes, dessa vez, candidatos à trombectomia mecânica (seja por oclusão de carótida interna, artéria basilar ou artéria cerebral média) dentro de 4,5 horas.

Os resultados desse estudo demonstraram que a TNK significativamente aumentou a taxa absoluta de recanalização de sucesso para grandes vasos em 12% ao comparar com a alteplase. 

Em relação aos ensaios clínicos de fase 3 publicados, o primeiro foi o NORTEST que investigou a tenecteplase em dose maior (0.4mg/kg) como droga superior à alteplase, a partir de uma amostra de 1.100 pacientes em 13 unidades de AVC na Noruega.

Embora o desfecho primário não tenha sido provado, foi encontrado um desfecho de segurança interessante já que a taxa de hemorragia intracraniana foi similar entre ambos os grupos.  

Uma limitação desse ensaio seria um possível viés de seleção, visto que apresentava amostra considerável para acidentes cerebrovasculares pequenos e potenciais mimetizadores de AVC.

Diante disso, em estudo subsequente, o NORTEST 2, avaliou pacientes em 11 centros da Noruega com AVC moderado-grave comparando tenecteplase (0,4mg/kg) e alteplase na janela terapêutica de 4,5 horas ou wake-up com área de penumbra detectado em imagens de perfusão.

No entanto, dessa vez, além da tenecteplase não apresentar não inferioridade à alteplase, a dose de 0,4mg/kg apresentou piora em desfechos de segurança. Atualmente, um ensaio de fase B desse grupo de estudo segue em andamento para investigar não inferioridade da tenecteplase em dose menor (0,25mg/kg). 

Outros ensaios clínicos de fase 3 foram também publicados, desde então, para investigar a eficácia e a segurança de tenecteplase na dose 0,25mg/kg (AcT, TRACE-2 e ATTEST-2 trial), cujos resultados demonstraram desfechos atrativos com essa droga nessa dose.

O AcT trial demonstrou não inferioridade da TNK 0,25mg/kg comparada à rt-PA e, na análise de segurança, as taxas de hemorragia cerebral foram similares em ambos os grupos.

Por outro lado, o TRACE trial, estudo com população chinesa, observou que o grupo com tenecteplase possuiu taxas similares de melhora neurológica e, ao avaliar a segurança, apresentou taxa de hemorragia intracraniana menor e um desfecho funcional (Rankin 0-1) melhor no grupo TNK ao comparar ao rt-PA.

Já o ATTEST-2 trial evidenciou também a não inferioridade de tenecteplase 0,25mg/kg para pacientes elegíveis na janela terapêutica de 4,5 horas.  

Sendo assim, tais ensaios proveram um racional atrativo e evidência sólida para potencialmente trocar a terapia padrão de trombólise venosa para tenecteplase 0,25mg/kg em pacientes com AVC na janela terapêutica de 4,5 horas. 

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Considerando benefícios da TNK na aplicabilidade do mundo real 

A TNK apresenta benefícios tanto em termos de “tempo” quanto de economia. Além de apresentar medicação com administração in bolus, há a possibilidade de sua implementação reduzir potenciais erros, evitar suspensão da droga no meio da infusão e reduzir a necessidade de monitorização durante a infusão do fármaco.

Um estudo australiano de fase 2, TASTE-A, evidenciou que a administração de tenecteplase em unidades móveis de AVC apresentou menor tempo porta-agulha e melhor taxa de reperfusão comparada à alteplase.

Além disso, a tenecteplase possui uma potencial vantagem econômica, com estimativas, nos Estados Unidos, de economizar aproximadamente 3 mil dólares ao realizar uma substituição de alteplase intravenosa para tenecteplase. 

Algumas diretrizes já incluíram a tenecteplase como alternativa razoável à alteplase. De acordo com o guideline da American Heart Association/American Stroke Association de 2019, a tenecteplase na dose de 0,25mg/kg pode ser considerada alternativa razoável à alteplase em pacientes sem contraindicações à trombólise venosa que sejam elegíveis ao tratamento de trombectomia mecânica (classe de recomendação IIb).

O guideline britânico da National Clinical Guidance for Stroke de 2023 também recomendou trombólise venosa com alteplase ou tenecteplase em pacientes com AVC isquêmico agudo com ictus cerebrovascular dentro de 4 horas e 30 minutos, independentemente da idade ou gravidade do AVC. 

No “mundo real”, a partir de estudos observacionais, as evidências apontam que a tenecteplase tem sugerido ser relativamente efetiva e segura, com a vantagem de um tempo menor de porta-agulha (lembrar que “tempo é cérebro”).

Ainda assim, os autores dessa revisão reforçam que a tenecteplase, baseada em evidências atuais, possui dose recomendada de 0,25mg/kg e deve ser considerada como uma alternativa à alteplase apenas se for recomendado por diretrizes ou aprovado em hospitais locais.