Entenda o espectro dos distúrbios X frágil 

O espectro dos distúrbios X frágil advém de mutações no gene FMR1, que codifica a proteína mensageira do X frágil (FMRP). O nome da síndrome deriva de um sítio frágil que aparece como uma fratura na extremidade inferior do cromossomo X. Nesse espectro, destaca-se a síndrome do X frágil, principal causa monogênica de autismo e deficiência intelectual. 

Os distúrbios X frágil variam clinicamente conforme o grau de mutação presente no gene. O espectro dos distúrbios X frágil pode ser melhor dicotomizado através de mutações completas ou condições de pré-mutação. 

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A vasta maioria dos casos da síndrome do X frágil é causada por uma expansão do repetido CGG ≥ 200 repetições na região 5′ não codificadora do gene FMR1, sendo considerada mutação completa. Nesse caso, a região promotora dos alelos com mutação completa costuma estar totalmente metilada, silenciando a transcrição do gene, o que resulta na produção de pouco ou nenhum RNA mensageiro (mRNA) e, subsequentemente, pouca ou nenhuma proteína FMRP. Portanto, a síndrome do X frágil é uma condição por perda de função. 

Por outro lado, as expansões menores de CGG, entre 55 e 200 repetições, consideradas pré-mutação, não sofrem metilação, mas apresentam aumento na transcrição do mRNA, o que dá origem a um grupo distinto de condições chamadas de condições associadas à pré-mutação do X frágil. Nesse caso, tais condições são decorrentes de ganho de função. 

A New England Journal of Medicine, neste ano, realiza revisão abrangente sobre o tema. 

Fenótipo da Síndrome do X Frágil (Mutação Completa) 

A síndrome do X frágil é a causa hereditária mais comum de deficiência intelectual e a causa monogênica mais frequente de autismo, afetando cerca de 1 a cada 4000 indivíduos na população geral. 

A maioria dos homens afetados apresenta déficit intelectual importante, e cerca de 60% têm diagnóstico de autismo. Logo, indivíduos com deficiência intelectual ou autismo devem ser considerados candidatos para teste genético para X frágil. Por outro lado, mulheres portadoras são menos afetadas devido à presença de um alelo normal do cromossomo X, que ainda produz FMRP; nesse caso, o grau de comprometimento clínico depende da porcentagem de alelos normais que escapam da inativação do X. 

O diagnóstico geralmente ocorre por volta dos 3 anos de idade, quando surge atraso em fala, manutenção de hipotonia, sintomas de ansiedade e hiperatividade. Alterações no tecido conjuntivo podem ocorrer, como: pele macia por deficiência de elastina na derme, orelhas grandes e alongadas, face alongada, palato alto, pés planos, articulações dos dedos hiperextensíveis e, na puberdade, macroorquidismo. No geral, esses achados são já presentes e perceptíveis na infância, com a face alongada mais evidente na vida adulta. Outras manifestações clínicas podem também estar presentes, como: otite média recorrente, refluxo gastroesofágico, hérnias, luxações articulares ocasionais e crises epilépticas (em cerca de 16% dos meninos e menos de 5% das meninas).  

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Condições Relacionadas à Pré-Mutação 

A pré-mutação é mais comum do que a mutação completa, afetando cerca de 1 em cada 159 a 200 mulheres e 1 em cada 400 homens na população geral.  

→ Síndrome do Tremor-Ataxia Associada ao X Frágil (FXTAS) 

A FXTAS é uma das formas monogênicas mais comuns de neurodegeneração de início na vida adulta, com manifestação após os 50 anos com ataxia de marcha, tremor intencional, declínio cognitivo progressivo, neuropatia periférica e disautonomia. A demência ocorre em 50% dos homens, sendo menos comum nas mulheres. A demência ocorre em 50% dos homens, sendo menos comum nas mulheres.  

A idade média de início é de 62 anos, com penetrância de 40%, aumentando para 75% em homens com mais de 80 anos, e entre 8 e 16% das mulheres portadoras. 

Em exames de ressonância magnética pode ser observado atrofia cerebral e alterações em substância branca, especialmente nos pedúnculos cerebelares médios (60% dos homens), esplênio do corpo caloso (64% das mulheres) e áreas periventriculares.  

→ Insuficiência Ovariana Primária Associada ao X Frágil (FXPOI) 

Apresentação presente em cerca de 20% das mulheres portadoras de pré-mutação antes dos 40 anos e representa a forma hereditária mais comum de falência ovariana precoce. A faixa de risco mais elevada se encontra entre 75 e 100 repetições CGG. 

O teste genético é indicado em casos de infertilidade ou insuficiência ovariana precoce com história familiar, já que até 7% dessas mulheres podem ser portadoras da pré-mutação. 

Um diagnóstico estabelecido de FXPOI ou X frágil permite aconselhamento genético e considerações reprodutivas alternativas. Não há tratamento específico, mas recomenda-se terapia de reposição hormonal.  

→ Outros (Distúrbios neuropsiquiátricos) 

Distúrbios neuropsiquiátricos (como depressão, ansiedade, insônia, TOC, fadiga crônica e dor crônica) podem estar presentes em cerca de 50% das mulheres portadoras. Para diagnóstico, é necessário preencher os critérios do DSM-5 e ter uma pré-mutação confirmada. Esses sintomas costumam surgir ainda na infância, sendo a ansiedade o mais comum em ambos os sexos. O TDAH também é frequente na infância e vida adulta.  

Testagem Diagnóstica e Aconselhamento Genético 

O diagnóstico ocorre através de teste genético, sendo importante considerando tanto sua herança ligada ao cromossoma X quanto as mutações (sejam pré-mutações ou mutações completas) poderem estar amplamente distribuídas na árvore genealógica. O aconselhamento ao paciente é essencial dado o risco de filhos com síndrome do X frágil ou envolvimento por pré-mutação.  

Tratamento 

Não há ainda tratamentos específicos para síndrome do X frágil. O zatolmilast (BPN14770), inibidor da fosfodiesterase-4D, é uma terapia sob investigação que aumenta os níveis de monofosfato de adenosina cíclico, promovendo conectividade neuronal. Em estudo com 30 adultos com X frágil, foi observado melhoras em linguagem, função diária e testes cognitivos. Atualmente, está em fase 3 de testes clínicos (NCT05358886 para adultos e NCT05163808 para adolescentes). 

Há terapias sintomáticas para amenizar e tratar sintomas vigentes. Em caso de tremores, podem ser usados medicamentos como primidona, propranolol, gabapentina ou, em alguns casos, levodopa-carbidopa. Terapias como memantina ou alopregnanolona intravenosa foram estudadas sem resultados relevantes. A estimulação cerebral profunda pode ajudar no tremor, mas pode piorar a ataxia. Já para pacientes com TDAH, pode ser considerados medicamentos estimulantes; enquanto, para ansiedade e depressão, inibidores de recaptação de setoronina.  

Mensagem prática 

Os transtornos relacionados ao X frágil compõem um espectro clínico complexo, incluindo desde alterações neurocomportamentais e cognitivas (síndrome do X frágil), até insuficiência ovariana precoce (FXPOI) e síndromes neuropsiquiátricas e neurodegenerativas (FXTAS) em portadores da pré-mutação. A compreensão dos mecanismos moleculares subjacentes a cada forma clínica é essencial para o desenvolvimento de tratamentos específicos no futuro.