FDA aprova donanemab, droga modificadora para doença de Alzheimer 

Após a aprovação do lecanemab, o donanemab é a segunda terapia modificadora de doença a ser aprovada regularmente pela FDA. Antes da aprovação dessas drogas (lecanemab e donanemab), as terapias até então vigentes (como os inibidores de acetilcolinesterase e antagonista de receptor NMDA) para essa doença eram de intuito sintomático, isto é, amenizam os sintomas cognitivo-comportamentais-funcionais da doença de Alzheimer (DA) embora não interferissem na fisiopatologia dessa condição. 

A doença de Alzheimer é a principal causa neurodegenerativa de demências. Trata-se de uma condição prioritária do ponto de vista de saúde pública, em que 55 milhões de indivíduos atualmente vivam com essa condição globalmente. 

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Evidências científicas do donanemab 

Kinsula, nome comercial do donanemab, pertencente à indústria Lilly, é um anticorpo monoclonal com alvo para terminal N truncado da proteína beta-amiloide. Essa droga, portanto, atua na via da cascata amiloide, principal via fisiopatológica considerada atualmente para justificar a doença de Alzheimer. 

A efetividade e a segurança da droga foram avaliadas através do ensaio clínico de fase 3, TRAILBLAZER-ALZ 2 trial, publicado pela JAMA em 2023. A população estudada nesse ensaio clínico foram indivíduos com DA sintomática inicial (CCL ou demência em estágio leve) a partir da escala iADRS (integrated Alzheimer Disease Rating Scale), que mensura aspectos cognitivo-funcionais. Nesse estudo, onde foram realizados biomarcadores para comprovação biológica da DA, o grupo intervenção foi segmentado conforme grau de patologia tau (baixa- média carga ou alta carga).  

Após 76 semanas de follow-up, o grupo de participantes com baixa-média carga de patologia tau que receberam tratamento ativo apresentou redução de 35,1% na progressão dos sintomas cognitivos-funcionais ao comparar com o placebo. Ao considerar, em conjunto, os participantes com qualquer grau de intensidade de patologia tau (baixa e média ou alta) do grupo intervenção, também foi encontrada redução da progressão dos sintomas da doença através da aplicação da escala iADRS, mas em menor magnitude (22,3%). 

Considerando segurança de droga, um dos desfechos estudados foi o desenvolvimento de Anormalidades de Imagem Relacionadas à Amiloide (ARIA), que são alterações no tecido cerebral compatíveis com edema (ARIA-E) ou hemorragias (ARIA-H) na qual seu impacto pode variar, podendo ser assintomático ou sintomático com graus leve, moderado ou grave. No ensaio clínico, foi observada ARIA-E em 24% e 2,1% e ARIA-H em 31,4% e 13,6% no grupo intervenção e no grupo placebo, respectivamente. Uma grande preocupação descrita nesse estudo foi a ocorrência de três óbitos relacionados ao tratamento em decorrência de complicações de ARIA, sendo dois participantes carreadores heterozigóticos do alelo ε4 do gene da apolipoproteína E, na qual comprovadamente aumenta o risco de ARIA.  

Considerações sobre indicação da droga e perspectivas futuras 

A aprovação de uma nova terapia modificadora de doença para uma doença neurodegenerativa e de curso progressivo, claramente, é uma notícia bem-vinda. Ainda assim, algumas ressalvas são fundamentais para interpretar esse anúncio com cautela. 

Em primeiro lugar, o donanemab não é um tratamento indicado para todos os indivíduos com doença de Alzheimer. A população com doença de Alzheimer indicada são indivíduos com comprometimento cognitivo leve devido à DA ou demência em estágio leve.  

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Para prescrição desse medicamento, portanto, os indivíduos devem apresentar evidências biológicas da doença, possíveis apenas com a aplicação de biomarcadores (exames complementares que repercutem em gastos financeiros em saúde). Considerando a realização do tratamento como um todo, no qual é uma droga venosa com infusão a cada 4 semanas e com necessidade de monitoramento através de ressonância magnética de crânio, há um gasto financeiro significativo, o que limita o acesso à terapia.  

Embora seja medicamento que demonstrou redução dos sintomas cognitivo-comportamentais com redução da carga amiloide cerebral, o curso progressivo da doença ainda permaneceu mesmo que em velocidade menor ao comparar ao placebo do ensaio clínico. Portanto, essa terapia, mesmo sendo modificadora de doença, não é uma droga na qual expressa uma cura dessa condição. 

Portanto, com a introdução dessas terapias modificadoras de doença, o médico prescritor deverá ter um maior preparo quanto às indicações e contraindicações dessa terapia, assim como da prescrição e do monitoramento do uso dessas drogas. É importante enfatizar que, no Brasil, as terapias aprovadas, até então, pela ANVISA são as terapias sintomáticas da doença: inibidores de acetilcolinesterase (donepezila, rivastigmina e galantamina) e antagonistas de receptor anti-NMDA (memantina). Ainda segue pendente o posicionamento da ANVISA em relação ao lecanemab e donanemab.