Doença de Alzheimer no Brasil: Considerações no uso de terapias antiamiloides 

A aprovação recente de terapias modificadoras da doença de Alzheimer (DA) pelo FDA e outras agências reguladoras ─ ainda que pendente o posicionamento da ANVISA ─ quebra a inércia de duas décadas de terapias sintomáticas até então disponíveis para essa condição. 

As drogas modificadoras de doença na DA pertencem a classe de anticorpos monoclonais direcionadas à proteína Aβ, favorecendo mecanismos de depuração dos peptídeos Aβ para fora do cérebro e, portanto, na via da cascata amiloide. 

O aducanumabe foi a primeira medicação que possibilitou a mudança no panorama do tratamento de DA. Contudo, a aprovação em caráter excepcional pelo FDA em 2021 foi muito controversa e, posteriormente com o advento das novas e atuais drogas, foi descontinuada comercialmente em 2024.  

Em 2023, as publicações de ensaios clínicos com outras drogas antiamiloides, o lecanemabe e o donanemabe, revelaram desfechos clínicos com diferenças estatisticamente significativas comparadas ao placebo. Ainda em 2023, o FDA aprovou por via regular o lecanemabe e, em 2024, o donanemabe. 

Considerando essas novas perspectivas terapêuticas internacionais na doença de Alzheimer, o Departamento Científico de Neurologia Cognitiva da Academia Brasileira de Neurologia realizou posicionamento, através de uma força-tarefa de especialistas, sobre a aplicabilidade dessas terapias no Brasil. 

Evidências sobre as terapias antiamiloide  

O lecanemabe é anticorpo monoclonal que atua sobre oligômeros beta-amiloide e protofibrilas. O ensaio CLARITY-AD demonstrou uma redução de 27% no declínio cognitivo pela escala CDR-SB após 18 meses, mas a diferença absoluta de 0,45 pontos foi inferior ao mínimo necessário para impacto clínico significativo (≥ 0,98 para CCL e ≥ 1,63 para demência leve). Em relação à segurança, houve incidência de ARIA-E (12,6%) e ARIA-H (17,3%). Após a aprovação do fármaco, foram reportados óbitos relatados em pacientes homozigotos para ApoE ε4, um deles após trombólise por AVC. 

O donanemabe por sua vez é droga direcionada à forma insolúvel de beta-amiloide. O ensaio TRAILBLAZER-ALZ 2 demonstrou uma redução de 35,1% no declínio cognitivo em pacientes com baixa ou média carga de tau, mas com impacto clínico modesto (diferença de apenas 3,25 pontos na escala iADRS, quando o mínimo para impacto clínico significativo seria ≥ 5 para CCL e ≥ 9 para demência leve). Os eventos adversos incluíram ARIA-E em 24% e ARIA-H em 31,4% dos tratados, com três óbitos relacionados à ARIA, sendo dois em portadores heterozigotos de ApoE ε4.  

Critérios para uso no Brasil 

O grupo de especialistas do DC de Neurologia Cognitiva da ABN estabeleceu critérios rigorosos para a elegibilidade dessas terapias, nas quais consideraram os critérios de elegibilidade dos respectivos ensaios clínicos das drogas antiamiloide acima mencionados. 

Os critérios de elegibilidade para as terapias antiamiloide contemplam: diagnóstico de comprometimento cognitivo leve (CCL) ou demência leve devido à DA, confirmação da patologia amiloide por biomarcadores (PET amiloide ou líquor), idade entre 50 e 90 anos (dependendo do estudo), presença de cuidador responsável. 

Já os critérios de exclusão para tais terapias incluem: indivíduos assintomáticos ou com demência moderada/avançada (CDR ≥ 2), história patológica de AVC, crises epilépticas ou hemorragias intracranianas, uso de anticoagulantes, presença de comorbidades graves e portadores homozigotos do APOE ε4. 

Sendo assim, as terapias antiamiloide são indicadas a um subgrupo restrito dos pacientes com doença de Alzheimer, diante das evidências científicas atualmente disponíveis. Em estudo populacional baseado na coorte da Mayo Clinic Study of Aging, apenas 8% da amostra apresentou indicação para essas terapias. 

Saiba mais: Recomendações de diagnóstico para Doença de Alzheimer pelo International Working Group

Desafios na aplicação dessas terapias no Brasil 

A incorporação dessas terapias no Brasil está atrelada a desafios estruturais e econômicos, com destaque para os seguintes aspectos: 

• Diagnóstico tardio: A maioria dos pacientes no Brasil recebe o diagnóstico em fases moderadas ou avançadas da doença, quando essas terapias não são indicadas. 
• Falta de infraestrutura: Poucos centros possuem todo arcabouço estrutural necessário para o diagnóstico definitivo de doença de Alzheimer (biomarcadores e genotipagem de ApoE), para o tratamento (centros de infusão) e monitoramento durante a terapia (RM de crânio). 
• Custo financeiro: Estima-se que o custo anual do lecanemabe (US$ 25.000) e donanemabe (US$ 32.000) tornem sua incorporação inviável no SUS sem estudos de custo-efetividade. 
• Baixa representatividade populacional: Ensaios clínicos dessas terapias foram realizados predominantemente em populações caucasianas e norte-americanas e, portanto, não abrange particularidades genéticas, étnicas, nutricionais e socioeconômicas da população brasileira. 

Recomendações do DC de Neurologia Cognitiva da ABN 

As terapias antiamiloide devem seguir estritamente os critérios de inclusão e exclusão dos ensaios clínicos. Além disso, apenas centros de referência com infraestrutura adequada devem administrar esses medicamentos, garantindo acompanhamento por especialistas, monitoramento rigoroso por neuroimagem e protocolos de infusão e manejo de eventos adversos. A realização do teste genético de APOE é outra recomendação considerando o alto risco de ARIA para indivíduos homozigotos de APOE ε4 (os quais, nessa circunstância, não devem receber tais terapias). 

A magnitude do efeito clínico das terapias antiamiloide para Alzheimer permanece incerta, diante dos resultados com benefícios cognitivos e funcionais modestos e gastos financeiros elevados, o que compromete o custo-efetividade do tratamento. Alguns estudos indicam que esses medicamentos podem não justificar o investimento, especialmente em sistemas públicos de saúde. Ademais, a baixa representatividade de populações de baixa-média renda e de diversidade étnica presente na amostra dos ensaios clínicos dessas terapias também impacta a generalização desses resultados para países como o Brasil. Nesse contexto, o grupo recomenda o desenvolvimento de estudos nacionais das terapias antiamiloides em centros de referência para validação de sua eficácia e viabilidade econômica antes de eventual incorporação aos sistemas de saúde. 

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• As terapias antiamiloide não são indicadas para todos os pacientes com doença de Alzheimer. Apresentam critérios de elegibilidade e de exclusão que devem ser minuciosamente avaliados antes de sua indicação. 
• Não há até o momento presente posicionamento da ANVISA sobre o licenciamento dessas drogas no Brasil. 
• Estudos de custo-efetividade no Brasil são fundamentais para avaliar a viabilidade da incorporação ao SUS.