Anticorpos monoclonais para doença de Alzheimer, já estamos lá?

Grandes avanços científicos têm ocorrido ao longo dos últimos anos quanto ao diagnóstico e tratamento da doença de Alzheime. A descoberta de biomarcadores proporcionou uma definição biológica da doença, permitindo que o diagnóstico definitivo de doença de Alzheimer possa ocorrer durante a vida – e não apenas em contexto post-mortem.

A descoberta de biomarcadores da doença de Alzheimer possibilitou também uma progressão na etapa de desenvolvimento de terapias modificadoras de doença. O uso dos biomarcadores permite uma seleção mais acurada dos participantes de ensaios clínicos dessas drogas assim como possibilita avaliar um monitoramento quanto a interferência da droga no curso fisiopatológico da doença.

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Um tópico quente na área de neurologia cognitiva é o desenvolvimento de drogas modificadoras de doença que possam reduzir o declínio cognitivo progressivo relacionada à DA, permitindo assim uma mudança na história natural dessa doença.

Em 7 de julho de 2021, após 20 anos sem novas aprovações de medicamento contra a doença de Alzheimer pelo Food and Drug Administration (FDA), foi aprovado em caráter excepcional o aducanumabe, anticorpo monoclonal contra uma das alterações patológicas relacionadas à DA (peptídeo beta-amiloide). Essa aprovação, contudo, foi carregada de controvérsias. Em 6 de janeiro de 2023, o FDA também aprovou em caráter excepcional o lecanemab, também um anticorpo monoclonal com ação contra o peptídeo beta-amiloide.

Nessa conjuntura, no Fevereiro Roxo de 2023, proponho revisitar os estudos de ambas as drogas e discernir sobre as preocupações atreladas a essas drogas na prática clínica.

Aducanumabe

É um anticorpo monoclonal cujo alvo de ação é direcionado a porção N-terminal da proteína beta-amiloide.

Os ensaios clínicos de fase 3 que investigaram o potencial dessa droga são o ENGAGE e o EMERGE, iniciados em 2015. Esses ensaios avaliaram 3.285 pacientes com comprometimento cognitivo leve (CCL) ou demência em estágio leve por doença de Alzheimer em que foram aleatoriamente divididos em grupos placebo, de baixa dose e de alta dose do aducanumabe.

Esses estudos foram interrompidos pela Biogen precocemente em 2019 por razões de futilidade. Após sete meses desse pronunciamento, de forma surpreendente, a Biogen anuncia uma aplicação para licença biológica após reanálise do estudo EMERGE em que 22% dos pacientes no grupo que recebeu alta dose de aducanumabe apresentaram progressão lenta na escala Clinical Dementia Rating-Sum of Boxes (CDR-SB), comparado ao placebo. Por outro lado, não foi encontrado benefício clínico significativo em nenhum dos grupos de intervenção do ENGAGE, ensaio com o mesmo desenho.

O FDA, em 7 junho de 2021, através de uma via regulatória direcionada para fármacos de doenças graves ou ameaçadores à vida cujas terapias atuais disponíveis são insuficientes, aprovou o aducanumabe baseado no efeito biológico da droga e não clínico. Em ambos os ensaios, houve um efeito estatisticamente significativo de redução de placas beta-amiloide através do PETscan.

As evidências conflitantes encontradas nos estudos ENGAGE e EMERGE sobre a eficácia clínica do aducanumabe e a justificativa utilizada pelo FDA para sua aprovação (efeito biológico da droga) geraram, desde então, grande discussão na comunidade científica sobre uma possível prematuridade na aprovação do medicamento.

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Lecanemab

O lecanemab, por sua vez, é anticorpo monoclonal cujo mecanismo de ação está direcionado a oligômeros Aβ maiores, ou protofibrilas (precursores na formação das placas amiloides).

O ensaio clínico CLARITY-AD, iniciado em 2019, realizado com 1.795 participantes com CCL ou doença de Alzheimer precoce com comprovação através de biomarcadores, foram divididos aleatoriamente em grupo placebo ou grupo intervenção com lecanemab. Foi demonstrado que, após 18 meses de tratamento, o lecanemab reduziu o declínio cognitivo-funcional, através de aferição na escala CDR-SB, em 27% comparado ao placebo — equivalendo a uma diferença de 0,45 pontos no CDR-SB.

A demonstração de eficácia clínica do lecanemab em estudo de fase 3 é uma notícia bem-vinda após anos de espera para uma droga modificadora de doença contra a doença de Alzheimer. Contudo, uma ressalva seria até que ponto a diferença de 0,45 pontos no CDR-SB (escala com total de 18 pontos) seria clinicamente significativa na prática. Um estudo de 2019 sugeriu que a diferença mínima clinicamente importante para o CDR-SB seria de 0,98 para pessoas com comprometimento cognitivo leve e suposta etiologia de Alzheimer, e de 1,63 para aquelas com doença de Alzheimer leve.

Já estamos lá?

A aprovação em caráter excepcional do aducanumabe pelo FDA foi carreada de controvérsias na comunidade científica que, em 2021, considerar que estaríamos perto de um avanço efetivo na terapia de doença de Alzheimer ainda, na minha opinião, seria um otimismo ingênuo.

Em 2023, com a aprovação do lecanemab pelo FDA a partir de um estudo cuja aprovação foi baseada em efeitos clínicos e não apenas biológicos, proporciona uma esperança no prognóstico dessa doença.

Ainda assim, algumas ressalvas são importantes diante do resultado do lecanemab. Uma das ponderações é se a diferença de 0,45 pontos no CDR-SB teria algum impacto na funcionalidade desses indivíduos na vida real. Outra ponderação seria quanto à segurança do fármaco. Embora no estudo CLARITY-AD a incidência de anormalidades de imagem relacionadas ao amiloide (ARIA) tenha ocorrido em 21% do grupo lecanemab (casos leves em sua maioria), já houve descrição de relatos de óbito sendo um deles por hemorragia intracraniana de paciente com necessidade de receber alteplase para tratamento de fase aguda no AVC. Logo, uma grande preocupação é no perfil de segurança desses pacientes que possam necessitar de drogas anti-trombóticas.

Outra ponderação seria sobre a implementação dessas drogas na saúde pública. Sabe-se que grande parte da prevalência das demências reside em países pouco desenvolvidos ou em desenvolvimento, de forma que implementar uma terapia de anticorpos monoclonais – cujo preço da droga e custo para monitoramento de seus efeitos adversos é elevado – seria no mínimo desafiador.

Ainda assim, esses resultados recentes nas pesquisas clínicas de terapias modificadoras na DA auxiliam a pavimentar um caminho para o tratamento da doença de Alzheimer. Atualmente, a principal recomendação de saúde pública para esta condição permanece no fortalecimento de medidas preventivas.