Acalabrutinibe no paciente com diagnóstico de linfoma do manto recidivado

Em 2018, foi publicado no Lancet os resultados da análise interim do estudo ACE-LY-004, fase II, multicêntrico, de braço único, que avaliou a administração do Acalabrutinibe, na dose de 100mg de 12/12 horas, mantido até progressão de doença ou toxicidade inaceitável, em monoterapia para pacientes diagnosticados com Linfoma do Manto Recidivado/Refratário. Em maio de 2024, no periódico Haematológica, foram publicados os dados finais do referido trabalho.  

O Linfoma de Células do Manto é um subtipo de linfoma Não-Hodgkin, de característica clínica agressiva, com a principal apresentação clínica pautada na variante nodal. Os pacientes recidivados e refratários à primeira linha têm um prognóstico reservado, apresentando recidivas precoces e limitação do arsenal terapêutico.  

O surgimento dos inibidores de Bruton Kinase (iBTK) (quinase – em português), capitaneados pelo Ibrutinibe, trouxe um acalento a esses pacientes, ampliando a gama de tratamentos disponíveis com resultados promissores em termos de resposta global e sobrevida livre de progressão (SLP) em 2ª linha. O Acalabrutinibe é um iBTK covalente de segunda geração, mais seletivo, que traz a promessa dos bons resultados do Ibrutinibe com um perfil de segurança melhor e mais adequado aos pacientes mais idosos. 

O desfecho primário do estudo ACE-LY-004 foi taxa de resposta global (RG) (avaliada pelo investigador). Desfechos secundários incluíram: sobrevida livre de progressão (SLP), sobrevida global (SG), taxa de resposta parcial (RP), taxa de resposta completa (RC), duração de resposta (DOR). O termo ‘mediana’ foi substituído pela letra “m” antes das siglas de avaliação de resposta.  

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Resultados 

População geral (N=124): 

• mRG (taxa de resposta global mediana): 81,5% (IC 95%: 73,5-87,9) 

• RC (resposta completa): 47,6% (IC 95%: 38,5-56,7) 

• RP (resposta parcial): 33,9% 

• mDOR (duração da resposta mediana): 28,6 meses (IC 95%: 17,5-39,1) 

• mSLP (sobrevida livre de progressão mediana): 22,0 meses (IC 95%: 16,6-33,3) 

• mSG (sobrevida global mediana): 59,2 meses (IC 95%: 36,5-Não atingido) 

Morfologia blastoide/pleomórfica (N=26): 

• mSLP: 15,2 meses (IC 95%: 3,7-30,4) 

• mSG: 36,3 meses (IC 95%: 12,4-Não atingido) 

• RG: 80,8% (IC 95%: 60,6-93,4) 

• RC: 38,5% 

MIPI de alto risco (N=21): 

• mSLP: 5,7 meses (IC 95%: 2,2-13,7) 

• mSG: 17,6 meses (IC 95%: 6,6-24,4) 

• RG: 57,1% (CR: 23,8%) 

Ki-67 >50% (N=26): 

• mSLP: 5,8 meses (IC 95%: 3,5-33,3) 

• mSG: 22,3 meses (IC 95%: 12,1-Não atingida) 

• RG: 61,5% (CR: 50,0%) 

Todos os pacientes deveriam ser recidivados a pelo menos 1 linha prévia de terapia, com mediana de 2 linhas prévias. A mediana de idade foi de 68 anos. Aproximadamente 37% dos pacientes tinham linfonodos volumosos (≥5 cm – doença bulky), e 71,8% apresentavam envolvimento extranodal. Com relação aos fatores de alto risco: morfologia blastoide/pleomórfica: 21,0% (26 pacientes); Índice de Ki-67 ≥50%: 25,5% (32 pacientes); Escore MIPI de alto risco: 16,9% (21 pacientes). O tempo de seguimento do estudo foi de 38,1 meses. 

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Em uma comparação indireta (realizada pelos autores do artigo) entre os estudos de fase II que avaliaram em braço único acalabrutinibe, ibrutinibe e zanubrutinibe para o tratamento do linfoma de células do manto (LCM) podemos destacar: 

Droga	“n”	mRG	RC	mSG	mSLP	mDOR
Acalabrutinibe (ACE-LY-004)	124	81,5%	47,6%	59,2 meses	22 meses	28,6 meses
Zanubrutinibe (BGB-3111-AU-003 and BGB-3111-206)	112	84,8%	66,7%	38,2 meses	25,8 meses	24,9 meses
Ibrutinibe (PCYC-1104 e SPARK)	370	69,7%	27%	26,7 meses	12,5 meses	21,8 meses

• Eficácia: Os dados de Acalabrutinibe demonstram uma taxa de resposta global (mRG) de 81,5%, com uma taxa de resposta completa (RC) de 47,6%, sobrevida global de (mSG) 59,2 meses, e duração de resposta de (mDOR) de 28,6 meses. Por sua vez, a análise agregada dos estudos de fase II de Zanubrutinibe (BGB-3111-AU-003 and BGB-3111-206) também evidenciou respostas duradouras, com taxa de resposta completa de (RC) de 66,7%, mDOR de 24,9 meses, mSLP 25,8 meses e mSG de 38,2 meses, porém em uma população composta apenas por pacientes chineses, sem a característica de estudo multicêntrico apresentada pelos estudos de Acalabrutinibe e Ibrutinibe. Comparado a isso, a mRG do Ibrutinibe foi de 69,7%, RC 27%, mSG 26,7 meses, mDOR 21,8 meses e mSLP 12,5 meses, em uma análise agregada de dois estudos de fase II (PCYC-1104 e SPARK) e um estudo de fase III (RAY), com duração de follow-up de 41,4 meses.  Além disso, uma taxa menor de resposta foi observada entre os pacientes com morfologia blastoide (50%), em comparação aos outros dois​. 

• Segurança: Os perfis de segurança diferem significativamente entre os três inibidores. A incidência de fibrilação atrial de qualquer grau foi maior no grupo tratado com ibrutinibe (11,4%), enquanto zanubrutinibe e acalabrutinibe mostraram menores taxas (1,8% e 2,4%, respectivamente). A incidência de fibrilação/flutter atrial grau ≥3 foi de 6,5% nos pacientes tratados com Ibrutinibe, enquanto no grupo de zanubrutinibe foi de 0,89%. Tal desfecho não foi observado nos pacientes tratados com acalabrutinibe. Em termos de hemorragia grave (grau ≥3), o ibrutinibe também apresentou uma incidência mais elevada (5,9%) em comparação com zanubrutinibe (5,4%) e acalabrutinibe (4,0%). 

• A mediana de linhas prévias dos estudos foi de 2 linhas. A mediana de seguimento do estudo de Acalabrutinibe foi de 38,1 meses, enquanto dos estudos de Ibrutinibe foram de 44 meses e de Zanubrutinibe de 25 meses. 

Conclusão prática 

O Acalabrutinibe torna-se mais uma droga importante no arsenal terapêutico dos pacientes com Linfoma do Manto, com efeitos colaterais manejáveis e bom perfil de segurança aos pacientes.