Terapia hormonal após ooforectomia em mulheres com mutações BRCA

É bem consolidado que portadoras de variantes patogênicas nos genes BRCA1 e BRCA2 apresentam risco consideravelmente aumentado de desenvolver câncer de mama e de ovário ao longo da vida. Com o objetivo de reduzir o risco de câncer de ovário, as diretrizes da National Comprehensive Cancer Network recomendam a realização de salpingo-ooforectomia bilateral redutora de risco em mulheres com variante patogênica em BRCA1 entre 35 e 40 anos e, em mulheres com variante patogênica em BRCA2, entre 40 e 45 anos, após o término do planejamento reprodutivo. 

A decisão de iniciar terapia hormonal da menopausa (THM) nessa população permanece complexa. Embora o tratamento possa aliviar os sintomas da menopausa e contribuir para a saúde em longo prazo, persistem preocupações entre pacientes e profissionais de saúde sobre um possível aumento do risco de câncer de mama. Apesar dos potenciais benefícios, ainda não existem diretrizes internacionais específicas sobre o uso de terapia hormonal em mulheres portadoras de variantes patogênicas em BRCA. 

Diante das evidências ainda limitadas e da ausência de diretrizes internacionais específicas, este estudo, publicado no JAMA Network Open, avaliou a possível associação entre o uso de terapia hormonal e a incidência de câncer de mama após ooforectomia bilateral redutora de risco em uma grande coorte multicêntrica de mulheres portadoras de um espectro limitado de variantes germinativas patogênicas em BRCA. 

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Como o estudo avaliou a associação com câncer de mama? 

Com o objetivo de avaliar a incidência de câncer de mama em mulheres com variantes patogênicas nos genes BRCA1 e BRCA2, submetidas à ooforectomia bilateral e em uso de THM, foi realizada uma coorte retrospectiva multicêntrica em três centros israelitas. Ao todo, foram incluídas 919 mulheres com mais de 18 anos, submetidas à ooforectomia bilateral redutora de risco entre 2000 e 2024. As participantes não possuíam diagnóstico prévio de câncer nem haviam realizado mastectomia redutora de risco antes da ooforectomia ou no primeiro ano após a cirurgia. Além disso, deveriam ter pelo menos um ano de seguimento. As usuárias de THM foram comparadas com mulheres que não utilizaram THM após a ooforectomia. 

A exposição foi considerada conforme o uso, a duração cumulativa, os hormônios utilizados e a via de administração. O uso foi identificado por meio de registros médicos eletrônicos, dispensação em farmácias e entrevistas. O desfecho foi avaliado por meio de laudos anatomopatológicos, códigos da Classificação Internacional de Doenças (CID) e entrevistas, quando havia incerteza. 

Foi utilizado o método de regressão de Cox. A regressão de Cox compara a taxa instantânea de ocorrência do evento entre os grupos, considerando que cada participante pode ter um tempo de seguimento diferente. Algumas participantes não desenvolvem o evento; outras deixam de ser acompanhadas, realizam mastectomia ou chegam ao fim do estudo sem câncer. O principal resultado é o hazard ratio  (HR). Os autores ajustaram a análise para fatores de confusão, como idade na ooforectomia, gene com variante patogênica, paridade, uso de contraceptivo oral, DIU de levonorgestrel e antecedentes familiares. 

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Principais achados sobre estrogênio isolado e terapia combinada 

Durante o seguimento, 144 mulheres (16%) foram diagnosticadas com câncer de mama invasivo: 19% das não usuárias e 11% das usuárias de THM. Essa comparação bruta, entretanto, não deve ser interpretada causalmente, porque as usuárias eram mais jovens e diferiam em outras características basais. 

O uso de estrogênio isolado como THM não foi associado ao aumento do risco de câncer de mama (HR 0,89; IC 95%: 0,48-1,63). Entretanto, na análise por duração de uso, cada ano de estrogênio isolado foi associado a uma redução de aproximadamente 10% na taxa instantânea de câncer de mama (HR por ano 0,90; IC 95%: 0,81-0,99). 

Como interpretar o hazard ratio neste estudo? 

Para quem não está habituado com essa medida de associação, o HR, diferentemente do risco relativo (RR), que compara o risco cumulativo de determinado evento entre dois grupos, expressa a velocidade com que o evento ocorre na comparação entre os grupos. 

Entre mulheres com BRCA1, cada ano de uso de estrogênio isolado foi associado a uma redução de aproximadamente 13% na taxa de câncer de mama (HR 0,87 por ano; IC 95%: 0,77-0,98). Apesar disso, houve poucos eventos entre as usuárias de estrogênio isolado, de modo que essa “associação protetora” deve ser interpretada com cautela. 

Entre mulheres submetidas à cirurgia antes dos 45 anos, o uso de terapia combinada durante cinco anos ou mais apresentou HR ajustado de 2,31 (IC 95%: 0,99-5,40). Embora os autores tenham considerado esse resultado não estatisticamente significativo após o ajuste, o IC 95% é amplo e compatível tanto com ausência de efeito quanto com aumento substancial do risco, o que limita essa conclusão. 

Mulheres com BRCA2 apresentaram menor incidência de câncer de mama durante o seguimento em comparação com aquelas com BRCA1 (HR 0,46; IC 95%: 0,32-0,65), como esperado, uma vez que esse tipo de mutação se associa a uma idade média de diagnóstico mais tardia. Entre mulheres com BRCA2, nem o estrogênio isolado nem a terapia combinada foram associados a modificação significativa do risco; porém, o número de eventos limita a precisão do dado. 

Entre os desfechos secundários, o uso prévio de DIU com levonorgestrel foi associado ao aumento do risco de câncer de mama na população total (HR 1,69; IC 95%: 1,09-2,61), entre mulheres com BRCA1 (HR 2,00; IC 95%: 1,18-3,36) e BRCA2 (HR 1,26; IC 95%: 0,55-2,90). Apesar da associação positiva, o estudo não foi desenhado para esse fim, e o resultado é exploratório. Além disso, não foram ajustados outros fatores de confusão que possam ter direcionado o uso de DIU como contraceptivo para mulheres com contraindicações a outros métodos, o que, por si só, pode aumentar o risco nesse grupo. 

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Limitações que influenciam a interpretação dos resultados 

A principal limitação desses achados é inerente à coleta de dados e ao desenho do estudo. A escolha da THM está relacionada a diversas indicações e quadros clínicos que podem criar fatores de confusão nos resultados obtidos. Por exemplo, as usuárias de terapia hormonal eram mais jovens, apresentavam menor frequência de história familiar de câncer de mama e provavelmente diferiam das não usuárias em aspectos não mensurados. 

Outro ponto é que a etnia judaica asquenaze também está associada ao aumento do risco de desenvolvimento de câncer de mama, o que limita a generalização dos resultados para outros grupos e etnias. 

O que os achados podem representar na prática clínica? 

O estudo oferece evidência que tranquiliza quanto à THM exclusivamente estrogênica, que parece não aumentar o risco de câncer de mama após a cirurgia redutora de risco. Esse resultado é relevante, sobretudo porque mulheres com essas mutações podem ser submetidas à ooforectomia em idade jovem e evoluir com síndrome climatérica, perda de massa óssea e aumento do risco cardiovascular associado à menopausa cirúrgica. 

Como o estudo não apresentou dados de segurança global com a terapia hormonal combinada, os autores sugerem discutir a histerectomia concomitante à cirurgia redutora de risco, pela possibilidade de uso de THM com estrogênio isolado. Os tumores relacionados ao BRCA1 são frequentemente triplo-negativos, e os autores discutem a hipótese de que a exposição a progestagênios possa estimular a via RANK/RANKL, promovendo proliferação epitelial mamária em portadoras de BRCA1. Segundo essa hipótese, o estrogênio isolado evitaria essa via mediada por progestagênios e poderia apresentar efeitos antiproliferativos ou pró-apoptóticos em alguns contextos. 

A interpretação mais equilibrada é que a THM, sobretudo com estrogênio isolado quando clinicamente indicada, não deve ser automaticamente evitada em mulheres com BRCA1 ou BRCA2 após ooforectomia redutora de risco. A escolha do esquema deve considerar a presença ou ausência de útero, a idade na cirurgia, os sintomas, a saúde óssea e cardiovascular, o risco mamário individual e as preferências da paciente.