Fisiopatologia dos sintomas vasomotores

Os sintomas vasomotores do climatério, conhecidos como fogachos e suores noturnos, são marcadores importantes da transição menopausal e podem afetar de forma significativa a qualidade de vida das mulheres. De todos os sintomas relatados na perimenopausa, os vasomotores são os únicos que mostram uma relação direta com a menopausa. Cerca de 80% das mulheres nessa fase da vida vão experimentar esses sintomas que, geralmente, são de moderados a intensos.^1,2 Os fogachos duram por uma mediana de 7,4 anos, no entanto, quase um quarto das mulheres permanecem com a queixa por mais de 10 anos.^2,3

Frequentemente os fogachos e suores noturnos estão associados à redução da qualidade do sono, irritabilidade, dificuldade de concentração e, assim, queda significativa da qualidade de vida.⁴ Esses sintomas são a principal causa de busca médica durante a fase de transição menopausal e são considerados a prioridade de tratamento para as pacientes.⁵

Além do prejuízo importante na qualidade de vida, também estão associados a maior risco de doença cardiovascular e grande perda de massa óssea.¹ Parte do risco cardiovascular tem sido atribuído à perda de função endotelial que ocorre na menopausa e está ligada provavelmente à redução estrogênica. A literatura existente sobre a relação dos fogachos e a função endotelial é escassa e com limitações, mas sabe-se que o endotélio é sensível ao estrogênio. A injúria e disfunção endotelial têm papel importante como evento iniciador da aterosclerose.^2,3

A doença cardiovascular é uma das principais causas de morte em mulheres e elas tipicamente acontecem após a menopausa. Assim, os sintomas vasomotores podem representar um fator de risco cardiovascular específico feminino.^2,6

Os sintomas vasomotores são um problema de particular interesse para pacientes que tiveram câncer de mama podendo afetar cerca de 65% delas após o tratamento, especialmente, naquelas que usam tamoxifeno ou inibidores da aromatase. Naquelas que iniciaram seu tratamento antes da menopausa, os sintomas podem atingir até 90% das mulheres e são um importante motivo de descontinuação da terapia hormonal antiestrogênica necessária para o tratamento do câncer.¹

A fisiopatologia dos sintomas vasomotores tem, possivelmente, um caráter multifatorial.¹ Durante a manifestação clínica dos sintomas vasomotores ocorre um sutil aumento na temperatura corporal acompanhado de vasodilatação e sudorese. Os fogachos podem durar alguns minutos e começam com uma sensação de calor que se espalha para a parte superior do tronco decorrente dessa vasodilatação e aumento de temperatura mencionados.³

Esses sintomas podem começar antes de alterações menstruais, sugerindo que possam ser manifestações do declínio da sensibilidade hipotalâmica aos estrogênios. Estudos clínicos apontam que os neurônios KNDy (coexpressam os peptídeos kisspeptina, neurocinina B e dinorfina) tenham um papel na termorregulação e no surgimento dos sintomas vasomotores. Além desse papel termorregulador, os neurônios KNDy modulam os neurônios liberadores do hormônio hipotalâmico liberador de gonadotrofinas (GNRH).³

Postula-se que a deficiência estrogênica desequilibre a regulação da neurocinina B. A neurocinina B interage com a via da termorregulação autonômica. Atingir diretamente essa via é uma área de interesse crescente no estudo dos tratamentos não hormonais. O principal receptor que a neurocinina B interage é com o receptor neurocinina 3. Para exercer sua função termorregulatória, os neurônios KNDy são ativados pelo receptor da neurocinina 3, através da neurocinina B, e inibidos pelo estrogênio, já que também possuem receptores de estrogênio (ERα). Hoje sabe-se que os neurônios KNDy propagam os calores, pois a ablação ou bloqueio do receptor neurocinina 3, tanto em ratos quanto em humanos, mostrou alívio dos sintomas nos estudos.^3,5

Outros estudos em humanos apoiam o papel da neurocinina B nos fogachos, pois a sua administração induziu seu aparecimento e o uso de um antagonista do receptor neurocinina 3 reduziu significativamente sua ocorrência em estudos clínicos de fase 3.⁷ Assim, a projeção dos neurônios KNDy tanto para os neurônios de dissipação de calor quanto para os neurônios de GnRH é considerada a razão suspeita para a ocorrência simultânea de pulsos de LH (hormônio luteinizante) e fogachos.³

Outra teoria para o surgimento dos sintomas discorre sobre o estreitamento fisiológico do sistema termorregulador hipotalâmico que regula a temperatura corporal central em resposta à privação de estrogênio nas mulheres na perimenopausa.^1,3 Sabe-se que os hormônios sexuais têm um papel importante no estreitamento do sistema termorregulador hipotalâmico, uma vez que os sintomas se iniciam juntamente com a queda hormonal da perimenopausa e a terapêutica hormonal melhora os sintomas.^1,3

Também é descrito que níveis reduzidos de estrogênio levam a um aumento de norepinefrina juntamente com a redução dos níveis de serotonina e regulação positiva de seus receptores. Assim, mulheres menopausadas em reposição estrogênica demostram limiares de sudorese de temperatura central mais elevados, e, portanto, uma menor ocorrência de sintomas vasomotores.³

Entretanto, nem todas as mulheres com alterações hormonais terão sintomas vasomotores. Por isso, se leva a crer que os sintomas tenham uma origem multifatorial em que diferentes fatores nutricionais modificáveis e não modificáveis, além do fator genético, podem estar associados.^1,8

Alguns estudos mostram que um índice de massa corporal maior ou igual a 25, hipertensão arterial sistêmica e tabagismo são fatores de risco para a ocorrência dos sintomas. Seu mecanismo parece estar relacionado à condução de calor prejudicada, fluxo sanguíneo e hormônios.^1,8,9

A terapia hormonal é o tratamento padrão para o alívio dos sintomas segundo a Sociedade Norte-Americana de Menopausa.^3,4 No entanto, ela pode não ser indicada para algumas mulheres (como aquelas que vivem com câncer estrogênio-dependente ou com doença cardiovascular) e é evitada por outras mulheres. Entendendo o prejuízo substancial na qualidade de vida que os sintomas vasomotores ocasionam, há uma necessidade de terapias não hormonais seguras e efetivas para essas pacientes.^5,10 Terapias emergentes almejando os receptores da neurocinina 3 têm demostrado alta eficácia e tolerabilidade e podem mudar a prática clínica nos próximos anos.⁵