Antagonistas de orexina não elevam o risco de quedas, mas faltam estudos em idosos

A insônia é uma das queixas mais comuns no consultório do idoso, e a prescrição de um hipnótico muitas vezes ocorre antes de qualquer discussão sobre risco de queda. Uma revisão sistemática com metanálise publicada no Journal of the American Geriatrics Society em 2026 avaliou se os antagonistas de orexina, apontados como alternativa mais segura, cumprem essa promessa. O resultado é tranquilizador, já que não houve aumento de quedas nem de fraturas. No entanto, os estudos incluídos não foram realizados em idosos, justamente a população em que a pergunta mais importa. Por isso, a principal mensagem do artigo é a necessidade de novos estudos, focados em idosos, antes de a classe ser considerada segura. 

Sedativo-hipnóticos são fator de risco reconhecido em idosos 

As quedas são a principal causa de lesão em adultos com 65 anos ou mais e respondem por cerca de 684 mil mortes por ano no mundo. Entre os fatores de risco, o uso de sedativo-hipnóticos tem papel de destaque, o que vale para benzodiazepínicos e fármacos Z, mas também para psicotrópicos prescritos off-label como indutores de sono, caso de Trazodona, Mirtazapina e Quetiapina. Mesmo assim, esses medicamentos seguem amplamente utilizados, e as opções para quem não responde à terapia cognitivo-comportamental para insônia continuam pouco definidas nas diretrizes. 

Nesse cenário, os antagonistas duais dos receptores de orexina (DORAs) surgiram como alternativa potencialmente mais segura. Em vez de agir pela via GABAérgica, promovem o sono ao bloquear a sinalização orexinérgica no hipotálamo, sistema que regula a vigília. A eficácia já está demonstrada, mas os dados de segurança da classe ainda eram limitados, e é essa lacuna que a metanálise busca preencher.

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Quais estudos compuseram a revisão sistemática? 

Com protocolo registrado no PROSPERO, os autores pesquisaram as bases MEDLINE, EMBASE e CENTRAL até agosto de 2025 e reuniram ensaios clínicos randomizados e estudos observacionais com adultos a partir de 18 anos que comparassem um DORA com placebo ou com o não uso. Os desfechos principais foram a ocorrência de quedas e de fraturas. 

Foram incluídos 19 estudos, sendo dez ensaios randomizados, todos financiados pela indústria, e nove observacionais, conduzidos em centros terciários do Japão. Esse é o ponto de maior peso na interpretação: nenhum dos estudos foi desenhado para idosos. Os ensaios incluíram pacientes com média de 56,8 anos, e apenas os observacionais se aproximaram da população de interesse, com os estudos de fraturas reunindo pacientes com média de 80 anos. Dessa forma, a pergunta sobre o paciente idoso foi respondida, em boa parte, com dados de adultos de meia-idade.

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Ensaios clínicos randomizados apontam menor incidência de quedas com DORAs 

No conjunto dos estudos, o uso de DORAs não se associou a aumento de quedas, com redução de 24% nas chances em relação ao não uso (OR 0,76). O intervalo de confiança, porém, encosta no 1, o que permite afirmar a ausência de aumento, mas não a existência de proteção. Para fraturas também não houve sinal em nenhuma direção, embora o resultado dependa de poucas estimativas, com um único estudo respondendo por mais de 80% do peso da análise. 

Na separação por desenho, os ensaios randomizados mostraram redução significativa de 41% nas chances de queda em relação ao placebo, achado não reproduzido pelos observacionais, que ficaram próximos da neutralidade e com grande heterogeneidade. O resultado dos ensaios exige cautela: as quedas foram registradas por autorrelato, como evento de segurança secundário, e uma eventual subnotificação entre os usuários de DORA superestimaria o efeito protetor. Nos observacionais, a principal limitação é a confusão por indicação, agravada por grupos de comparação muito variados. 

Entre os agentes, nenhum resultado foi significativo. O Daridorexanto apresentou a melhor estimativa numérica, mas com poucos estudos e intervalos largos, sem base para ser considerado o mais seguro. O tempo de seguimento também não alterou o quadro, e apenas dois ensaios acompanharam os pacientes por mais de seis meses. 

Na análise de sensibilidade, a retirada dos observacionais com risco grave de viés tornou a redução significativa, porém com uma amostra de pouco mais de 10% do total. Mantidos apenas os estudos de baixo risco de viés, todos ensaios, a significância se perdeu. A direção do efeito se repete em todos os cortes, enquanto a magnitude varia. 

Se estratificada por faixa etária, a análise perde precisão nos mais velhos 

A redução de quedas só foi significativa nos estudos com média de idade até 65 anos. Entre 65 e 75 anos o efeito desapareceu e, acima de 75, a estimativa passou a apontar numericamente para aumento (OR 1,31), com um intervalo tão amplo que comporta praticamente qualquer resultado. Nada disso tem significância estatística, e interpretá-lo como dano seria exagero. A trajetória, porém, chama atenção: quanto mais velho o grupo, menor o benefício aparente e maior a incerteza. 

Há uma ressalva importante. A divisão usou a idade média de cada estudo e não a de cada paciente, e as faixas mais jovens correspondem justamente aos ensaios, enquanto as mais velhas vêm dos observacionais. Idade e desenho de estudo se misturam, e a análise não consegue separá-los. Os próprios autores sugerem que a inclusão de participantes mais jovens nos ensaios explica parte da divergência entre ensaios e mundo real. 

Certeza da evidência: moderada, mas para qual população? 

A certeza global da evidência foi classificada como moderada pelo GRADE. Os ensaios randomizados foram rebaixados por dois motivos: o financiamento exclusivo da indústria, que levanta a possibilidade de viés de publicação, e a imprecisão, já que os 399 eventos de queda entre usuários de DORAs não atingiram o tamanho ótimo de informação estimado em 495. Os estudos observacionais tiveram certeza muito baixa, pela heterogeneidade dos grupos de não usuários e pelo ajuste variável de confundidores. Vale ressaltar que essa classificação se refere a uma população predominantemente mais jovem, e que para o idoso a evidência é indireta.

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Necessidade de estudos feitos em idosos 

Esse é um dos principais recados da metanálise: os autores afirmam que são necessários novos estudos, especialmente em idosos acima de 75 anos, desenhados para essa população e que tratem a queda como desfecho principal, com diários de quedas, relatos estruturados de incidentes e registro sistemático de eventos graves. Somente com esses dados será possível afirmar que a classe é segura na faixa etária em que é mais prescrita. 

Até lá, os DORAs parecem uma opção racional para o idoso com insônia crônica que não respondeu às medidas não farmacológicas, sobretudo quando a alternativa seria manter ou iniciar um benzodiazepínico ou um fármaco Z, classes que os Critérios de Beers consideram potencialmente inapropriadas. Na prática brasileira, a prescrição deve permanecer cautelosa, principalmente acima de 75 anos e em pacientes frágeis ou com quedas prévias, com a menor dose eficaz, reavaliação precoce da necessidade e revisão das demais medicações que aumentam o risco de queda.

O que deve ser levado em conta na prática:

• Na metanálise, os DORAs não se associaram a aumento de quedas nem de fraturas, mas o resultado para quedas não chegou a demonstrar proteção com significância estatística. 

• Nenhum dos 19 estudos foi desenhado para idosos. Os ensaios incluíram adultos com média de 56,8 anos, e a evidência para o paciente idoso é indireta. 

• Os ensaios mostraram 41% menos chances de queda, porém com autorrelato, desfecho secundário, financiamento da indústria e poucos eventos. Os observacionais ficaram neutros e heterogêneos. 

• O benefício aparente se perde com a idade, e acima de 75 anos a estimativa chega a apontar numericamente para aumento, ainda que sem significância. 

• Novos estudos, focados em idosos e com a queda como desfecho principal, são necessários para confirmar a segurança dos DORAs nessa população. 

• Ausência de sinal de dano não equivale a segurança comprovada: até lá, a prescrição no idoso deve ser cautelosa.

Este conteúdo foi elaborado com auxílio de inteligência artificial com supervisão e revisão de médicos.