Abordagem atual e perspectivas futuras na doença de Wilson

A doença de Wilson tem seus primeiros relatos em 1912, quando Samuel Wilson observou a associação de um distúrbio neurodegenerativo grave e cirrose hepática. Desde então, houve progressão do conhecimento sobre a fisiopatologia, diagnóstico e tratamento dessa condição patológica. 

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Manifestações clínicas da doença de Wilson 

Em relação à faixa etária, a doença geralmente ocorre antes dos 50 anos de idade. Contudo, pode acometer qualquer faixa etária. 

As manifestações hepáticas tendem a ser mais precoces que as manifestações neurológicas, variando de formas leves à cirrose. Além disso, a esteatose hepática pode ocorrer, especialmente em crianças. Por fim, há a insuficiência hepática aguda, que é rara.  

Já em relação às manifestações neurológicas, podem ocorrer distúrbios do movimento (tremor, distonia, perda do controle motor fino, parkinsonismo), distúrbio de fala (disartria costuma ser o primeiro sintoma proeminente) e acometimento pseudobulbar (disfagia). 

As manifestações psiquiátricas são distúrbios do sono e a síndrome das pernas inquietas, transtornos do humor (depressão, ansiedade e transtorno bipolar), psicose, fobias e comportamentos compulsivos, agressivos ou antissociais. 

No oftalmológico, pode ocorrer anel de Kayser-Fleischer (depósito de cobre na membrana de Descemet) e catarata de girassol (opacidades centrais multicoloridas e radiantes no cristalino). 

Outras manifestações possíveis são: 

• Cardíacas (arritmia, cardiomiopatia) 
• Osteomusculares (osteoporose, osteopenia, distrofia muscular, rabdomiólise) 
• Endócrinas (hipopituitarismo, hipoparatireoidismo, disfunção testicular, infertilidade) 
• Renais (disfunção tubular, aminoacidúria) 
• Hematológicas (hemólise) 
• Pancreáticas (pancreatite) 
• Articulares (artrite/artralgia) 

Diagnóstico da doença de Wilson

Uma vez feito o diagnóstico de doença de Wilson, é importante o rastreio de familiares de primeiro grau baseado na análise do genótipo ATP7B  e/ou na avaliação clínica e bioquímica abrangente. Confira, nas tabelas abaixo, os principais caminhos para diagnosticar a doença. 

Dados clínicos	Anamnese detalhada e exame físico focado (manifestações hepáticas, neurológicas e psiquiátricas).
Dados laboratoriais	Bioquímica hepática, ceruloplasmina sérica (<14 mg/dl) , cobre urinário 24 horas ( >40 μg)
Exame oftalmológico	Anéis de Kayser- Fleischer visualizados por exame com lâmpada de fenda ou tomografia óptica (ausentes em 50% dos pacientes com doença de Wilson hepática.
RM crânio	Anormalidades  em gânglios da base auxilia a descartar outros diagnósticos.
Biópsia hepática	Cobre hepático classicamente superior a 250 μg/ g; níveis superiores a 70 μg/g justificam uma investigação mais aprofundada.
Avaliação genética	Mutações no gene ATP7B: duas ou mais variantes patogênicas.

A seguir, algumas estratégias diagnósticas em desenvolvimento para doença de Wilson, que requerem maior validação: 

• Determinação do cobre trocável relativo (REC): cobre biodisponível não ligado à ceruloplasmina em relação ao cobre sérico total, ultrapassando 18,5% na doença de Wilson.  
• Métodos baseados em proteômica (anticorpos monoclonais para ATP7B com espectroscopia de massa direcionada com monitoramento de reações múltiplas): Níveis do peptídeo ATP7B recuperado foram mais baixos nos pacientes com doença de Wilson, podendo ser útil para interpretar o efeito funcional de variantes ATP7B de significado desconhecido. 
• Tomografia por emissão de pósitrons (PET) para quantificar a incorporação de cobre na ceruloplasmina: permite distinguir entre pacientes com doença de Wilson, heterozigotos simples e pessoas não afetadas e pode avaliar eficácia de transplante celular e da terapia genética para o tratamento da doença de Wilson. 

O escore de Leipzig é uma ferramenta desenvolvida em 2001, que auxilia o diagnóstico da doença de Wilson, todavia pode apresentar falso- positivos.  ≥ 4 pontos: diagnóstico estabelecido; 3 pontos: diagnóstico possível (mais testes são necessários); ≤ 2 pontos: diagnóstico improvável.  

Sintomas e sinais clínicos	Outros testes diagnósticos
Anéis de Kayser Fleischer: 2 pts	Cobre hepático (na ausência de colestase): 2 pts (>4 µmol/g), 1 pt ( 0,8-4 µmol/g); -1 pt (<0,8 µmol/g), 1 pt (grânulos rodanina positivo)
Sintomas neurológicos: grave 2 pts; moderado 1 pt	Cobre urinário (na ausência de hepatite aguda):  1 pt: 1-2 x LSN; 2 pts > 2x LSN ou > 5x LSN após D-penicilamina
Ceruloplasmina: 1 pt(0,1 – 0,2 g/l); 2 pts (< 0,1 g/l)	Análise de mutação ATP7B: 4 pts: ambos os cromossomos 1 ponto (1 cromossomo)
Anemia hemolítica Coombs negativa: 1 pt

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A insuficiência hepática aguda por doença de Wilson cursa com coagulpatia grave e/ou encefalopatia hepática e apresenta peculiaridades, como: hemólise intravascular aguda, elevações moderadas dos níveis séricos de aminotransferase, níveis séricos normais ou baixos de fosfatase alcalina e progressão para insuficiência renal.  Dados que reforçam a hipótese de Wilson: proporção fosfatase alcalina para bilirrubina total <4 e proporção de AST/ALT >2,2. 

Os principais diagnósticos diferenciais da doença de Wilson são: 

• Hepatite autoimune; 
• Doença hepática esteatótica metabólica; 
• Doenças genéticas (deficiência de MDR3, distúrbios congênitos de glicosilação e aceruloplasminemia). 

Prognóstico

Na ausência de tratamento, a doença de Wilson é progressiva e fatal. Todavia, o tratamento adequado permite sobrevida próxima à da população em geral. Há aumento do risco de carcinoma hepatocelular e o colangiocarcinoma, porém é menor comparado a outras doenças hepáticas crônicas.  

Em relação aos danos neurológicos, a ressonância magnética funcional parece auxiliar na avaliação prognóstica e de resposta ao tratamento. 

Tratamento da doença de Wilson

A base do tratamento envolve o uso de quelantes orais de cobre: 

• Aumento da excreção urinária de cobre: d-penicilamina e trientina (mais adequados para terapia de indução) 
• Redução da absorção intestinal ao cobre e aumento da excreção fecal: sais de zinco (mais adequados para terapia de manutenção) 

O tratamento com quelantes de cobre deve ser contínuo, mesmo em pacientes assintomáticos. A dose inicial deve ser baixa e aumentada gradativamente, pois pode haver piora neurológica no início dessas medicações, especialmente com penicilamina e trientina. É importante acompanhamento nutricional, evitando alimentos ricos em cobre, todavia a terapia nutricional isolada não é suficiente. 

Novas drogas estão em desenvolvimento, incluindo metanobactina (quelante que promove aumento da excreção biliar de cobre) e terapias gênicas associadas ou não a transplante de hepatócitos. 

O transplante hepático deve ser considerado para pacientes com insuficiência hepática aguda ou doença hepática crônica descompensada. A indicação de transplante para doença de Wilson neurológica é controversa. Heterozigotos simples podem servir como doadores vivos para transplante segmentar de fígado. 

O quadro a seguir contém informações importantes quanto ao tratamento atual da doença de Wilson. 

Variável	Penicilamina	Trientina	Zinco
Dose	Inicial 15-20 mg/kg/dia em 2 a 4 tomadas  Manutenção: 10-15 mg/kg/dia em 2 tomadas	Inicial 15-20 mg/kg/dia em 2 a 4 tomadas  Manutenção: 10-15 mg/kg/dia em 2 tomadas	Inicial e manutenção: 50 mg 3 vezes ao dia
Efeitos adversos	Precoces: febre, rash, proteinúria, sd lúpus-like  Tardios: citopenias hematológicas, sd nefrótica, hepatotoxicidade, colite, alteração na retina, etc.	Gastrite, anemia sideroblástica,colite.  Raros: anemia aplásica e hepatotoxicidade	Gastrite, pancreatite bioquímica, sobrecarga de zinco, alterações imunológicas.
Monitorização  Cobre urinário	200-500 μg/24 hr	150 – 500 μg/24 hr	< 100 μg/24 hr
Cuidados	Tomar longe das refeições  Administrar com piridoxina oral  Reduzir 25-50% dose na gestação ou em cirurgias  Iniciar com dose 5-10 mg/kg/dia e aumentar em 2-4 semanas	Tomar longe das refeições  Reduzir 25-50% dose na gestação ou em cirurgias  Iniciar com dose 5-10 mg/kg/dia e aumentar em 2-4 semanas	Tomar longe das refeições  Não precisa reduzir dose na gestação ou cirurgia  Adesão: zinco urinário >2 mg/24 horas e sérico >125 μg/dl

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Mensagem prática 

O maior conhecimento da fisiopatologia da doença de Wilson vem permitindo evoluções no diagnóstico e tratamento dessa doença. Futuramente, é possível que existam testes eficazes para rastreio populacional dessa condição, permitindo o diagnóstico precoce. Assim como é possível que terapias genéticas possam ampliar o arsenal terapêutico nessa morbidade.