A relação entre os Análogos de GLP-1 e os biomarcadores inflamatórios no DM2

O diabetes tipo 2 (DM2) é muito mais do que apenas uma doença do metabolismo da glicose, é uma condição intimamente associada ao risco cardiovascular elevado, sendo a doença cardiovascular (DCV) a principal causa de morbimortalidade nessa população. Um dos principais mecanismos fisiopatológicos associado a esse risco é a inflamação crônica e o estresse oxidativo, que favorecem disfunção endotelial, progressão da aterosclerose e instabilidade de placa. Biomarcadores como a PCR ultrassensível (PCR-us), marcador sistêmico robusto e preditor independente de eventos cardiovasculares, o TNF-alfa e a IL-6, citocinas centrais na cascata inflamatória e na resistência à insulina, e o malondialdeído (MDA), marcador de peroxidação lipídica e estresse oxidativo, tornaram-se ferramentas importantes para compreender esse eixo inflamatório-metabólico.

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Apesar do avanço terapêutico nas últimas décadas, os tratamentos convencionais do DM2, metformina, sulfonilureias, inibidores de DPP-4, insulina e até mesmo iSGLT2, têm como foco primário o controle glicêmico, com efeitos variáveis e, em geral, modestos sobre o estado inflamatório. A metformina apresenta algum efeito anti-inflamatório, mas nem sempre consistente ou superior a outras classes. A insulina, embora essencial em muitos cenários, raramente demonstrou superioridade na redução de marcadores como PCR e TNF-alfa, além do seu potencial de ganho ponderal.

No entanto, os agonistas do receptor de GLP-1 (AR GLP-1) são, hoje, essenciais no controle do eixo inflamatório-metabólico. Grandes estudos de desfecho cardiovascular demonstraram redução de eventos cardiovasculares maiores (MACE), sugerindo efeitos cardioprotetores que vão além do controle glicêmico e da perda de peso. A hipótese central, e biologicamente plausível, é que parte desse benefício decorra de propriedades anti-inflamatórias e antioxidantes diretas. Entretanto, os ensaios clínicos individuais apresentam resultados heterogêneos quanto à magnitude dessa modulação de biomarcadores.

Metodologia

Uma recente revisão sistemática avaliou o efeito dos AR GLP-1 sobre biomarcadores inflamatórios (PCR, IL-6, TNF-alfa) e sobre o marcador de estresse oxidativo MDA em adultos com DM2, comparado ao placebo ou aos outros fármacos antidiabéticos. Foram incluídos apenas ensaios clínicos randomizados (RCTs), publicados em inglês, envolvendo adultos com DM2.

No total, 40 RCTs (n = 6.029 participantes) foram incluídos. A maioria foi conduzida na China (n=19), além de Itália, Grécia, Japão e outros países. As intervenções envolveram principalmente liraglutida (23 estudos), exenatida (13 estudos) e dulaglutida (2 estudos). Não houve RCTs com semaglutida que preenchessem os critérios, pois os grandes ensaios com essa medicação não incluíram prospectivamente esses biomarcadores como desfecho primário. Os comparadores incluíram placebo (6 estudos), insulina (10), metformina (9) e outros antidiabéticos orais (12), como sulfonilureias, iDPP-4 e acarbose. A PCR foi reportada em 15 estudos, IL-6 em 4, TNF-alfa em 9 e MDA em 4.

Vale a pena ressaltar que a maioria dos estudos apresentaram descrição incompleta da randomização ou relato seletivo de desfechos. Houve heterogeneidade significativa em várias análises, parcialmente explicada por diferenças de população, duração de seguimento e tipo de comparador. Logo, a revisão apresenta pontos criticamente sensíveis com limitações importantes.

Resultados e Discussão: análogos de GLP-1 e os biomarcadores inflamatórios

Os 6.029 participantes incluídos tinham, em média, idade entre 50–65 anos, IMC predominantemente na faixa de sobrepeso/obesidade e tempo variável de diagnóstico de DM2 (muitos estudos com doença recente, outros com doença estabelecida e alto risco cardiovascular). O seguimento variou de 2 semanas a 3 anos, sendo mais comum 12 a 26 semanas.

A redução da PCR foi o achado mais consistente. Em comparação ao placebo, houve redução significativa (SMD -0,59; IC95% -0,84 a -0,34). Frente a outros antidiabéticos orais, o efeito foi ainda mais pronunciado (SMD -1,06; IC95% -1,64 a -0,47). Para IL-6, houve redução significativa, embora discreta, versus insulina (SMD -0,24; IC95% -0,46 a -0,02), mas resultados frente a outros ADs frequentemente indicaram incerteza. O TNF-alfa apresentou redução significativa versus placebo (SMD -0,61; IC95% -0,89 a -0,32), porém análises com outros comparadores mostraram alta heterogeneidade e perda de significância reanálises. Para MDA, observou-se tendência à redução.

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Em geral, há uma evidência de efeito anti-inflamatório classe-específico, especialmente para PCR-us, biomarcador fortemente associado ao risco cardiovascular, reforçando uma plausibilidade biológica para o benefício cardiovascular já demonstrado nos grandes estudos de desfechos cardiovasculares. Ainda que nem todos os marcadores tenham mostrado redução uniforme, o conjunto da evidência aponta para modulação inflamatória real.

Conclusão

De forma geral, os agonistas do receptor de GLP-1 reduzem significativamente biomarcadores de inflamação sistêmica. Embora a heterogeneidade e limitações metodológicas impeçam conclusões absolutas para todos os marcadores, o sinal biológico é consistente. Do ponto de vista clínico, as evidências atuais já são inequívocas quanto à redução de eventos cardiovasculares com AR GLP-1 em DM2 e a melhora inflamatória surge como mecanismo plausível adicional, ainda que estudos futuros devam avaliar de forma direta a correlação entre redução de biomarcadores e desfechos cardiovasculares.

A atualização da diretriz da Sociedade Brasileira de Diabetes (2025) reforça que, em adultos com DM2 e risco cardiovascular alto ou muito alto (incluindo doença aterosclerótica estabelecida), com sobrepeso ou obesidade, independentemente da HbA1c, é recomendado o uso de fármaco com efeito redutor de peso, preferencialmente AR GLP-1, para redução de eventos cardiovasculares, do peso e melhora do controle glicêmico.