Uma perspectiva atualizada sobre o transplante hepático

O primeiro transplante hepático (TH) foi realizado em Denver/EUA, pela equipe do Dr. Thomas Starzl no ano de 1963, tendo sido o enxerto proveniente de um doador falecido. Em 1968, o Dr. Marcel Machado capitaneou o primeiro TH brasileiro, realizado no HC-FMUSP, onde, em 1988, se daria o inédito TH inter vivos, tendo à frente o Dr. Silvano Raia.    

O TH ultrapassou a esfera experimental em 1984, mantendo-se como o último reduto diante de hepatopatias ameaçadoras à vida, tendo sido realizado em mais de 100 países no ano de 2020. Entre os anos de 1988 e 2022, mais de 200 mil pessoas foram contempladas pelo TH nos EUA, entre as quais metade encontrava-se viva em 2020.

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O sucesso dos programas de TH passa pela elaboração de políticas de saúde voltadas para o incentivo à doação, disseminação dos cuidados ao potencial doador, logística de transporte ágil até o receptor e capacitação de equipes transplantadoras multidisciplinares, constituídas por cirurgiões hepáticos, anestesiologistas, hepatologistas, infectologistas, endoscopistas  e radiointervencionistas.  

O acesso ao TH, em perspectiva global, é ainda limitado, esbarrando na escassez de órgãos, pobreza e desigualdade social, baixo letramento em saúde e cobertura inadequada por seguros e planos de saúde. Mesmo entre os pioneiros norte-americanos, a mortalidade em fila é de aproximadamente 12 por 100 pacientes-ano, de forma que apenas metade dos alocados são contemplados no 1º ano.  

Em números absolutos, o Brasil é o 2º maior polo mundial, contabilizando 2.195 procedimentos em 2018, dos quais 90% envolveram receptores adultos e mais de 95% dedicados às hepatopatias crônicas, com grande concentração nos estados de São Paulo, Rio Grande do Sul e Rio de Janeiro. A normatização pela população, entretanto, nos leva à 24ª colocação, de forma que menos da metade da demanda é atendida, com mortalidade anual em fila próxima a 18 por 100 pacientes-ano.    

Como reconhecer as indicações de transplante hepático?  

Os profissionais de saúde que lidam com hepatopatas na atenção básica, pronto-atendimentos e especialidades, devem estar atentos aos eventos sentinelas indicativos de incremento abrupto da mortalidade, com a necessidade de se considerar fortemente o TH:  

• Ascite e peritonite bacteriana espontânea (PBE); 
• Encefalopatia hepática; 
• Sangramento gastrointestinal relacionado à hipertensão portal; 
• Síndrome hepatopulmonar ou hipertensão portopulmonar; 
• Icterícia persistente; 
• Carcinoma hepatocelular (CHC); 
• MELD (Model for End-Stage Liver Disease) ≥ 15.

O MELD, utilizado na ordenação da fila de TH no Brasil desde 2006, leva em conta os dados obtidos pela conjugação entre RNI, bilirrubinas e creatinina, com resultados que variam entre 6 e 40, sendo considerado como ponte de corte para a alocação em fila o valor maior ou igual a 11. Antes dos 12 anos, utiliza-se, por sua vez, o escore PELD.  

Embora o “critério da urgência” constitua a base para a ordenação das filas de TH, há uma experiência diferenciada no Reino Unido, onde a partir de 2018 o “critério do benefício esperado” tem sido empregado.  

A ordenação das filas de TH baseadas exclusivamente no MELD e PELD gera distorções, impedindo que alguns indivíduos que se beneficiam do procedimento tenham acesso prioritário. A legislação brasileira referente aos transplantes destacou, então, algumas indicações especiais, elencadas abaixo:  

• Trombose arterial após o 15º dia de TH; 
• Hepatocarcinoma; 
• Carcinoma fibrolamelar irressecável e sem doença extra-hepática;  
• Sindrome Hepatorrenal; 
• Síndrome Hepatopulmonar com paO2 < 60 mmHg; 
• Doença policística com síndrome compartimental;  
• Hemangioma gigante irressecável; 
• Tumor neuroendócrino metastático. 
• Adenomatose múltipla bilobar extensa e irressecável;  
• Doenças metabólicas com indicação de transplante;  
• Polineuropatia Amiloidótica Familiar (PAF) – graus I, II e III;

A epidemiologia das filas de transplante  

A epidemiologia das filas de TH tem mudado: observamos cada vez mais candidatos idosos e com múltiplas comorbidades. As hepatites virais têm dado espaço à doença hepática esteatótica, seja relacionada à disfunção metabólica ou ao álcool (MASLD e ALD).  

Quais são as principais contraindicações ao transplante hepático?  

As principais contraindicações para o TH incluem malignidades extra-hepáticas que não o câncer de pele, anormalidades anatômicas impeditivas do TH, uso ativo de drogas ilícitas, SIDA e doenças cardíacas avançadas em que não seja possível o transplante combinado coração-fígado.   

Não são consideradas contraindicações a idade ou obesidade isoladamente, sepse confinada ao fígado sob a forma de abscesso hepático ou colangite ascendente e infecção pelo HIV controlada por terapia antirretroviral.   

Alguns fatores, entretanto, desfavorecem o TH e devem ser considerados individualmente, como a má adesão terapêutica, suporte social inadequado, demanda por doses elevadas e sustentadas de terapia vasopressora, metástases hepáticas de tumor extra-hepático, colangiocarcinoma intra-hepático, uso abusivo de álcool com consumo recente e tabagismo.   

Em relação à doença hepática esteatótica relacionada ao álcool (ALD), a obrigatoriedade da abstinência por um período mínimo de 6 meses tem sido questionada, ao restringir o acesso a tratamento potencialmente salvador de vida em cenários de hepatite aguda alcoólica grave ou insuficiência hepática crônica agudizada (ALCF). Logo, busca-se identificar, entre os etilistas, preditores de abstinência em médio e longo prazo, com o intuito de selecionar adequadamente os candidatos ao TH, independentemente do período de abstinência.  

No que se refere às malignidades, lembramos dos critérios de Milão, que estabelecem os limites para o TH na vigência de carcinoma hepatocelular (CHC) e que são dinâmicos, podendo o enquadramento ser retomado a partir do êxito da terapia de down-staging. Além do CHC, podem se beneficiar do procedimento o colangiocarcinoma do hilo hepático, hemangioendotelioma e metástases hepáticas isoladas de tumor neuroendócrino ou de câncer colorretal.  

Com o intuito de limitar as complicações e amplificar o sucesso da terapia, a alocação em fila de TH deve ser precedida pelo rastreio de infecções ativas ou latentes, primando-se pela promoção de imunizações, rastreamento de malignidades, avaliação e compensação das comorbidades, atenção à sarcopenia, fragilidade e saúde mental, com triagem para o uso de drogas lícitas e ilícitas e checagem das redes de apoio e suporte social.

Nesses cenários, a avaliação por equipes multiprofissionais, constituídas por psicólogos, assistentes sociais, nutricionistas e fisioterapeutas, pode otimizar a preparação para o TH e, em alguns casos, trazer consistência na definição de potenciais contraindicações.   

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Quais são as modalidades de transplante hepático e como a avaliar o potencial doador e o enxerto? 

O TH de doadores falecidos responde por mais de 90% da casuística brasileira, sendo a doação controlada, a partir da definição de morte encefálica, o cenário mais corriqueiro. A modalidade inter vivos ganha destaque na Ásia, embora incentivos financeiros aos doadores, praticados em alguns países, levante questionamentos éticos. O fígado pode ser transplantado inteiro ou dividido, em técnica conhecida como split, que viabiliza, entre doadores falecidos, a contemplação de dois receptores.   

A avaliação do potencial doador contempla o seu histórico médico, análise da bioquímica hepática e aparência macroscópica e microscópica do enxerto. Os principais preditores de risco de eventos adversos incluem doadores com mais de 60 anos, com permanência prolongada em CTI, portadores de HCV, esteatose macrovesicular superior a 30% e alterações das provas de função e bioquímica hepática.   

Cuidados pré-implantação destinados ao enxerto  

O condicionamento do enxerto após a captação, como transição para a implantação, pode ser realizado das seguintes maneiras:  

• Armazenamento estático a frio: trata-se da forma tradicional de conservação, em que o enxerto é imerso em solução de preservação a 4°C, com objetivo de reduzir o metabolismo celular e viabilizar o transporte. Embora eficaz, pode implicar em síndrome de lesão por isquemia e reperfusão, trazendo implicações hemodinâmicas e lesão tecidual ao receptor. 

• Perfusão por máquina (hipotérmica ou normotérmica): trata-se do emprego de tecnologias mais modernas que permitem a perfusão do enxerto através do bombeamento de soluções oxigenadas entre 4 a 8°C ou sangue oxigenado compatível a 37°, respectivamente, através da artéria hepática e veia porta, ampliando o tempo de preservação e minimizando a lesão de isquemia e reperfusão. O benefício da técnica consiste em reduzir a disfunção precoce de enxerto e estenoses biliares relacionadas à isquemia. 

• Perfusão regional normotérmica: a perfusão é mantida ainda no doador por meio de ECMO, com a avaliação do fígado logo após a declaração de óbito, o que traz conflitos éticos pela premissa da regra do doador morto.  

As novas modalidades de conservação, a despeito do impacto positivo sobre a qualidade do enxerto, esbarram nos custos e complexidade, não tendo sido implementadas de forma rotineira.   

O prognóstico do transplante hepático  

Todo paciente que adentra ao bloco cirúrgico para a realização do TH se depara com o risco de morte perioperatório, síndrome de lesão por isquemia e reperfusão, não funcionamento primário ou função limitada do enxerto.   

Os receptores de enxertos de alto risco, como os pacientes frágeis e com escore de MELD mais elevado, têm incremento na maior morbimortalidade, permanecendo mais dias internados em CTI e enfermaria.  

A sobrevida em 1 ano do paciente e do enxerto entre adultos e crianças é superior a 90%. Os pacientes que foram transplantados na década de 1990 têm sobrevida média estimada de 20 anos. Os receptores adultos de enxertos divididos (split) tem prognóstico excelente, embora com o incremento de complicações biliares e trombose de artéria hepática. Crianças receptoras de TH inter vivos apresentam menor incidência de trombose de artéria hepática, mas aumento das complicações relacionadas à veia porta e estenoses biliares.   

As complicações dos primeiros 90 dias de pós-operatório são divididas em três categorias: biliares, caracterizadas pelas estenoses intra-hepáticas, biliomas e plugs biliares, conhecidas em conjunto por colangiopatia isquêmica; vasculares, como tromboses da artéria hepática e veia porta; e hemorrágicas.  As estenoses são tratadas por CPRE ou drenagem percutânea, enquanto as complicações vasculares podem ser tratadas com angioplastia, stents e anticoagulação. As complicações graves e refratárias podem demandar a reoperação e mesmo a realocação em fila.  

A imunossupressão e as infecções  

A rejeição mediada por células T, identificada pela biópsia do enxerto, acomete entre 10 e 30% dos transplantados hepáticos e está associada ao aumento do risco da perda do enxerto e mortalidade, especialmente quando é de instalação tardia. Após o 1º ano, a incidência de rejeição não ultrapassa os 3%.   

A rejeição moderada a grave é tratada com metilprednisolona (10 mg/kg/dia por 3 dias, não ultrapassando 1 g/dia), reservando-se a timoglobulina (anticorpo anti-linfócitos) para os casos graves e refratários.   

O tratamento de manutenção consiste em inibidor da calcineurina, como o tacrolimo, frequentemente combinado ao micofenolato e/ou prednisona, com redução gradual da imunossupressão a partir de 3 a 6 meses. Menos de 5% dos receptores desenvolvem imunotolerância capaz de dispensar, por completo, a imunossupressão.   

As infecções pós-transplante podem advir de reativação de infecções latentes, transmissão pelo enxerto ou por meio de uma nova aquisição, sendo mais frequentes entre os transplantados que desenvolveram complicações anastomóticas, cicatrização inadequada da ferida operatória, demanda prolongada por ventilação mecânica ou hemodiálise.   

Do segundo mês pós-operatório em diante ganham destaque as infecções oportunistas: citomegalovírus, pneumocistose e aspergilose, sendo o risco mitigado pela profilaxia antimicrobiana.   

Cuidados rotineiros destinados ao transplantado hepático  

Na sequência do TH, os cuidados se voltam para o tratamento das complicações,  vigilância de recidiva da doença de base, controle do índice de massa corporal, tratamento das comorbidades como HAS e DM2, atenção à saúde óssea e rastreios de malignidades.   

A imunossupressão amplifica a carcinogênese, ganhando destaque do câncer de pele, de cabeça e pescoço (sobremaneira nos tabagistas), cólon (principalmente nos portadores de colangite esclerosante primária), colo de útero e desordens linfoproliferativas. A vigilância oncológica deve ser mais próxima quando a indicação do TH se deu a partir de metástases hepáticas ou carcinoma hepatocelular.   

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Conclusão e mensagens práticas  

• O transplante hepático mantém-se como último reduto terapêutico nas hepatopatias agudas e crônicas graves e ameaçadoras à vida.  
• A principal modalidade de transplante hepático é a partir de doador falecido, sendo a doação de órgãos e logística de captação e transporte importantes gargalos.  
• O potencial candidato ao transplante hepático deve ser triado quanto às comorbidades, suporte social e uso de drogas lícitas e ilícitas, bem como rastreamento de infecções latentes e malignidades. 
• Os escores de MELD e PELD seguem como principais ferramentas de ordenação de fila de transplante hepático, embora existam experiências que levam em conta o “critério do benefício esperado” em detrimento do “critério da urgência”.  
• As complicações pós-transplante hepático dos primeiros 90 dias são subdivididas em biliares, vasculares e hemorrágicas.  
• As infecções oportunistas são mais significativas a partir do primeiro mês, com redução gradual a partir de três a seis meses, quando a terapia imunossupressora é gradualmente reduzida.  
• Os receptores de transplantes hepáticos devem ser submetidos à vigilância ativa para a recidiva da doença de base e rejeição aguda e crônica, manejo das comorbidades e rastreamento de malignidades.  
• A sobrevida média dos pacientes transplantados na década de 1990 é de 20 anos.