Lipoproteína A: risco cardiovascular abordagens atuais 

A doença cardiovascular aterosclerótica (DCVA) é uma das principais causas globais de morbidade e mortalidade e, apesar da implementação de medidas de prevenção, eventos cardiovasculares continuam a ocorrer, sustentados pelo chamado “risco cardiovascular residual”. Investigações sobre os determinantes do risco residual estão em andamento, com a trombose, o metabolismo do colesterol e a inflamação identificados como principais contribuintes. 

Nesse contexto, a Lp(a) (lipoproteína [a]) tem sido investigada como um fator de risco independente. A Lp(a) contribui para o desenvolvimento e progressão da DCVA por múltiplos mecanismos, pois transporta componentes pró-aterogênicos (ex.: fosfolipídios oxidados) e promove inflamação e trombose. 

Atualmente, a conscientização sobre o papel da Lp(a) permanece limitada, e o teste de Lp(a) ainda não foi amplamente adotado para estimar e estratificar o risco cardiovascular em grande escala. Isso ocorre, em parte, devido à ausência de intervenções farmacológicas disponíveis que visem especificamente a Lp(a). No entanto, vários compostos focados na Lp(a) têm surgido, e alguns têm chamado atenção.  

Esta revisão, publicada recentemente no JACC, resume e interpreta as evidências atuais sobre a associação entre Lp(a) e DCVA. 

Estrutura e níveis plasmáticos de Lp(a) 

A Lp(a) é uma variante do colesterol LDL, sintetizada no fígado, contendo apo B100 e ligada covalentemente à apoA (apolipoproteína A). Isoformas menores dessa molécula estão associadas a um risco maior porque são produzidas em quantidades molares mais altas por unidade de tempo. 

As concentrações de Lp(a) variam amplamente entre os indivíduos (0,2–750 nmol/L ou 0,1–300 mg/dL). 

Existe uma associação linear entre as concentrações de Lp(a) e o risco cardiovascular, assim como ocorre com o colesterol LDL, mas ainda não há consenso universal sobre o ponto de corte ideal para definir níveis elevados de Lp(a). 

O que se sabe é que valores >30 mg/dL têm sido associados a um aumento no risco cardiovascular estimado. Lp(a) elevada é definida como >50mg/dL (ou 100-125nmol/L). 

Globalmente, ~20% a 30% da população (ou seja, 2 bilhões de pessoas) apresentam níveis elevados de Lp(a). 

A concentração plasmática de Lp(a) é predominantemente regulada
geneticamente e as concentrações em adultos geralmente são atingidas por volta dos 5 anos de idade. No entanto, os níveis de Lp(a) podem aumentar até a idade adulta, e alguns fatores não genéticos (ex.: estilo de vida, doenças crônicas, distúrbios hormonais) podem influenciar. 

Comparadas aos homens, as mulheres apresentam concentrações de Lp(a) geralmente ~5% a 10% mais altas e experimentam um aumento na menopausa. 

Estudos recentes já associaram a Lp(a) com eventos vasculares fatais ou primeiros eventos não fatais, incluindo doença arterial coronariana e acidente vascular cerebral isquêmico, assim como na hipercolesterolemia familiar e na calcificação da válvula aórtica. 

A Lp(a) aumenta o risco estimado de doenças cardiovasculares por meio de mecanismos proaterogênicos, pró-inflamatórios e potencialmente protrombóticos. A Lp(a) é ainda mais aterogênica do que o LDL, pois contém não apenas os componentes  proaterogênicos do LDL, mas também a apoA. 

O aumento do risco estimado de doença arterial coronariana por unidade é cerca de 5 a 6 vezes maior do que a do LDL. Vale destacar que níveis elevados de Lp(a) promovem o desenvolvimento e progressão de placas coronarianas não calcificadas com núcleo necrótico e capa fibrosa fina, que são mais propensas à ruptura, especialmente em um ambiente pró-inflamatório. 

Saiba mais: SOCESP 2024: Risco residual na doença aterotrombótica

Medição e relato da Lp(a) 

A medição das concentrações de Lp(a) é desafiadora devido à composição complexa dessa molécula, que varia de acordo com o genótipo e envolve colesterol, ésteres de colesterol, fosfolipídios, apo B100 e apoA. 

A falta de padronização global nos ensaios existentes introduz um potencial viés na medição da Lp(a), com resultados relatados tanto em miligramas por decilitro quanto em nanomoles por litro, sendo fortemente desencorajado converter de uma unidade para outra. 

Embora as recomendações atuais apoiem a divulgação das concentrações de Lp(a) em nanomoles por litro para levar em conta diferenças no peso molecular, muitos laboratórios ainda relatam valores de Lp(a) em miligramas por decilitro, dificultando ainda mais a identificação de limiares estabelecidos para classificar indivíduos de alto risco e definir valores-alvo terapêuticos. 

Terapia farmacológica 

Diversas abordagens têm demonstrado eficácia na redução dos níveis plasmáticos de Lp(a), incluindo medicamentos originalmente desenvolvidos para diminuir o colesterol LDL e compostos específicos direcionados à Lp(a).  

Medicamentos Aprovados para Redução do Colesterol LDL 

Anticorpos monoclonais 

Embora nenhum medicamento dessa classe tenha sido desenvolvido especificamente para atuar na Lp(a), análises post hoc de ensaios clínicos com anticorpos monoclonais contra PCSK9 mostraram, de forma surpreendente, uma redução nos níveis de Lp(a) por mecanismos ainda não totalmente esclarecidos. 

Os anticorpos monoclonais totalmente humanizados atualmente aprovados para o tratamento da hipercolesterolemia são evolocumabe e alirocumabe, administrados por via subcutânea uma ou duas vezes ao mês.  

Ambos alirocumabe e evolocumabe foram associados a uma redução significativa da Lp(a), com maiores reduções em indivíduos com níveis basais mais elevados. No entanto, os dados sobre os efeitos dos inibidores de PCSK9 nos níveis de Lp(a) são atualmente limitados a análises post hoc de ensaios clínicos voltados para a redução do LDL, o que pode limitar a interpretação dos resultados, pois a maioria desses estudos incluiu pacientes com baixos níveis basais de Lp(a). 

RNA de interferência pequeno (siRNA) 

O inclisiran é um siRNA que tem como alvo o PCSK9 e demonstrou reduzir os níveis de colesterol LDL, além das concentrações de apo B100 e Lp(a), com uma redução de Lp(a) variando entre 15% e 25%, dependendo da dose utilizada. 

O efeito do inclisiran sobre a Lp(a) foi investigado nos estudos da série ORION (Tabela 3), os quais—assim como os ensaios clínicos com anticorpos monoclonais—não foram especificamente projetados para avaliar mudanças na Lp(a). No estudo ORION-1, as reduções medianas da Lp(a) no dia 180 variaram de 14% a 18% nos grupos que receberam uma única dose, e de 15% a 26% nos grupos que receberam duas doses (ou seja, na randomização e no dia 90).   

Compostos desenvolvidos especificamente para a Lp(a) estão limitados, por ora, a estudos de fase 2.  

Implicações clínicas da redução do Lp(a) 

A Lp(a) é mais aterogênica do que o LDL em cerca de 5 a 6 vezes, representando um fator de risco crucial, mesmo quando os níveis de colesterol LDL são baixos. Assim, espera-se que o uso de estratégias para reduzir o Lp(a) traga vantagens prognósticas para pacientes com ASCVD e Lp(a) elevado. A associação entre a redução do Lp(a) e a prevenção de eventos cardiovasculares ainda depende da demonstração de ensaios de fase 3 voltados para desfechos clínicos. 

Pelas últimas diretrizes, dosar Lp(a) é aconselhado para todos os adultos pelo menos uma vez na vida, com triagem durante a infância ou adolescência indicada em condições de alto risco, como hipercolesterolemia familiar, histórico familiar de ASCVD prematura ou níveis elevados de Lp(a). Além disso, o teste é recomendado em casos de eventos recorrentes sem fatores de risco adicionais ou apesar de medidas otimizadas de prevenção secundária.  

Vale destacar que as estatinas têm sido associadas ao aumento dos níveis de Lp(a) por mecanismos ainda não totalmente compreendidos. Essa associação pode contribuir para a eficácia subótima dos tratamentos convencionais em pacientes com Lp(a) elevada, dado que uma parte substancial do colesterol deles é transportada pelo Lp(a), em vez de pelo LDL. Apesar desses efeitos, as estatinas ainda são recomendadas em pacientes com níveis elevados de Lp(a), pois reduzem o risco cardiovascular geral. 

O grau de redução do Lp(a) necessário para alcançar uma diminuição clinicamente significativa nos eventos relacionados ao ASCVD é um assunto de pesquisa contínua. Estudos de randomização mendeliana sugeriram a necessidade de reduções absolutas substanciais (por exemplo, 105–210 nmol/L ou 50–100 mg/dL).  

Diversas questões sobre a redução do Lp(a) ainda precisam ser respondidas. Entre elas, a exata relação entre os níveis de Lp(a) e a redução do risco de eventos relacionados ao ASCVD continua incerta; embora benefícios mais pronunciados possam ser hipotetizados em indivíduos com níveis mais altos de Lp(a), mais evidências de ensaios dedicados à redução do Lp(a) ainda são necessárias. Esse ponto pode ser crucial para selecionar pacientes que devem obter maior benefício com as estratégias de redução do Lp(a).  

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Conclusões 

A Lp(a) é um fator de risco independente genético para ASCVD. O panorama da medição do Lp(a), as diretrizes clínicas existentes e as declarações de consenso sobre sua relevância na avaliação de risco cardiovascular estão evoluindo rapidamente.  

Ensaios de fase 3 em andamento buscam investigar os benefícios cardiovasculares de longo prazo da redução do Lp(a) e a potencial aplicabilidade ampla das terapias de redução do Lp(a) em diversas populações de pacientes.  

Já se sabe que o impacto em nível populacional da identificação de indivíduos de alto risco por meio de uma avaliação única do Lp(a) na vida é substancial, com a perspectiva de prevenir eventos cardiovasculares em indivíduos com níveis elevados de Lp(a), superando os custos associados à triagem e tratamento.