ACC 2024: Novo inibidor de PCSK9 lerodalcibep mostra eficácia na redução de LDL

Em pacientes de alto risco cardiovascular, a associação de lerodalcibep ao tratamento padrão com estatinas reduziu os níveis de LDL em 50%, comparado a placebo. Além disso, 90% dos pacientes tratados com esse novo inibidor da PCSK9 atingiram as metas mais rigorosas de LDL, conforme recomendadas pelas diretrizes. 

ACC 2024: Confira os destaques do congresso do American College of Cardiology

Um novo inibidor da PCSK9? 

Anticorpos monoclonais, como evolocumabe e alirocumabe, previnem a ligação da PCSK9 ao receptor de LDL, permitindo a reciclagem rápida deste receptor e reduzindo significativamente o LDL colesterol. Eles já demonstraram ser seguros e eficazes a longo prazo.  

Lerodalcibep, é uma pequena proteína de ligação com um domínio anti-PCSK9 muito pequeno (Adnectina). Ele é derivado da fibronectina humana, combinado com a albumina sérica humana, e tem meia-vida plasmática de 12 a 15 dias. 

Semelhante aos anticorpos monoclonais, Lerodalcibep liga-se à PCSK9, bloqueando a ligação da PCSK9 ao receptor de LDL, prevenindo a degradação e aumentando a reciclagem deste receptor, consequentemente, melhorando a remoção de LDL da corrente sanguínea. Diferente dos seus precursores, o lerodalcibep tem um tamanho molecular muito menor, alta solubilidade, e maior estabilidade. Isso permite um volume de injeção muito menor para alcançar reduções estáveis e prolongadas de LDL, além de não necessitar de refrigeração. 

Novo inibidor de PCSK9, mas igualmente eficaz? 

O ensaio LIBerate-HR inscreveu 922 pacientes em 11 países, cuja idade média era 64,5 anos, 45% dos pacientes eram mulheres, e 77,9% eram brancos. Metade deles tinha doença cardiovascular prévia (prevenção secundária), e a outra metade tinha risco cardiovascular estimado muito alto (prevenção primária). O nível médio de colesterol LDL no início do estudo era de cerca de 116 mg/dL, embora 84% dos pacientes estivessem tomando alguma estatina, e 17% tinham ezetimibe associado. Aproximadamente 10% tinham hipercolesterolemia familiar. 

Os pacientes foram aleatoriamente designados para um de dois grupos: 

• 615 pacientes receberam tratamento mensal com 300 mg (1,2 mL) de lerodalcibep 
• 307 pacientes receberam uma dose mensal de um placebo correspondente. 

Ambos os grupos continuaram sua dieta e medicações conforme o médico assistente. O estudo foi triplo-cego, o que significa que nem os pacientes, a equipe do estudo e médicos, nem os patrocinadores do ensaio sabiam quem estava recebendo lerodalcibep ou placebo até o estudo terminar. Os desfechos primários foram a mudança percentual nos níveis de colesterol LDL dos pacientes com lerodalcibep comparado ao placebo do início do estudo até um ano e a média dos níveis de colesterol LDL nas semanas 50 e 52. Os desfechos secundários incluíram segurança, e a porcentagem de pacientes que atingiram a meta. 

Em um ano, 824 pacientes (89%) completaram o estudo. Os pacientes do grupo lerodalcibep alcançaram uma redução percentual média de LDL entre 56% (na semana 52) e 63% (a média das semanas 50 e 52). Mais de 90% dos pacientes no grupo lerodalcibep alcançaram uma redução de 50% ou mais nos seus níveis de colesterol LDL e atingiram a meta de LDL para seu grupo de risco ao fim de 52 semanas. No grupo placebo, 16% dos pacientes alcançaram ambos os objetivos.  

Entre os pacientes tratados com lerodalcibep, os níveis de apolipoproteína B diminuíram em 43%, e a lipoproteína (a) reduziu em 33%. Após ajuste por idade, gênero, raça, IMC, LDL basal, intensidade do uso de estatina, presença de diabetes ou hipercolesterolemia familiar, os resultados a favor de lerodalcibep foram semelhantes. 

Uma reação leve ou moderada, como vermelhidão, coceira ou hematomas, no local da injeção foi o evento adverso mais comum, afetando 6,9% dos pacientes no grupo lerodalcibep e 0,3% no grupo placebo. No entanto, o número de pacientes que desistiram do ensaio devido a essas reações foi mínimo e semelhante nos grupos lerodalcibep e placebo. 

Perspectivas 

Neste novo ensaio, lerodalcibep oferece uma alternativa nova e eficaz aos inibidores de PCSK9 existentes: 

• Reduções substanciais de LDL quando associados a estatina ± ezetimibe. 
• Mais de 90% dos pacientes alcançaram as metas mais rigorosas das diretrizes atuais. 
• Reduções também de Apo(B) e Lp(a), outras lipoproteínas igualmente aterogênicas 
• Tolerabilidade e segurança semelhantes ao placebo 
• Dose SC mensal 

Comentários e conclusão

Vale lembrar que este estudo utilizou apenas desfechos secundários relacionados à redução absoluta e relativa de LDL colesterol. Certamente, o próximo passo seria um ensaio clínico maior e com maior número de participantes para determinar o quanto esta redução de LDL com lerodalcibep também se traduz em reduções de eventos cardiovasculares.

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